2型糖尿病及空腹胰岛素水平对肝硬化腹水患者发生自发性细菌性腹膜炎的影响

吴 雪， 张依恋， 李 萍， 宓余强

1 天津医科大学 第二人民医院临床学院， 天津 300070； 2 保定市第一中心医院 感染科， 河北 保定 071000；3 天津市第二人民医院 天津市肝病研究所， 天津 300110

肝硬化腹水是失代偿期肝硬化最常见且严重的并发症，其5年病死率为44%～85%[1]。有研究[2-3]表明，失代偿期肝硬化患者更易发生肠道菌群失调及相关性免疫功能障碍，从而增加患者对细菌的易感性，尤其是发生自发性细菌性腹膜炎(SBP)的风险。而感染往往会触发全身性的炎症反应，导致各器官衰竭，甚至引起肝硬化患者死亡[4]。SBP 是失代偿期肝硬化患者中最常见的感染类型[5]，其复发率高，有 SBP 病史的肝硬化患者 1 年内的复发率达 40%～70%，并可迅速发展为肝肾衰竭，是终末期肝病患者死亡的主要原因[1]。由于多重耐药菌的流行，抗生素的使用变得越来越具有挑战性[6]，而未经及时治疗的 SBP 患者病死率接近 50%～60%。因此，预测肝硬化腹水患者发生 SBP 的危险因素，早期诊断及治疗对提高肝硬化患者的生存率、改善预后至关重要。

2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus， T2DM )是肝硬化患者中常见的合并症[7]。肝脏在葡萄糖稳态中起着关键作用，肝损伤可引起肝脏细胞及周围组织的胰岛素抵抗，胰岛素抵抗既被认为是肝脏疾病进展的危险因素，又可反映T2DM的严重程度[8]。由于T2DM患者的免疫缺陷，导致其对细菌的易感性，增加了感染的风险[9]。有研究[10-11]表明，肝硬化患者合并T2DM可增加发生严重并发症如肝衰竭、肝癌的风险，并表示T2DM是使肝硬化总体病死率升高的危险因素。但有关失代偿期肝硬化腹水合并T2DM对SBP发生风险影响的研究较少，胰岛素调节紊乱对患者发生感染的影响被广泛忽视。本研究中，将探索失代偿期肝硬化腹水患者发生 SBP 的独立预测因素，并分析合并T2DM对患者发生SBP风险的影响以及空腹胰岛素水平对其风险进一步分层的潜在价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2013年1月—2018年10月于天津市第二人民医院临床诊断为失代偿性肝硬化伴腹水的患者作为研究对象，根据是否发生SBP分为SBP组和非SBP组。收集患者的人口统计学及临床资料。排除标准：(1)基线时患有SBP；(2)除肝硬化外的其他原因导致的腹水；(3)恶性肿瘤、器官移植术后、HIV感染及免疫功能障碍者；(4)入院前服用抗菌或免疫抑制剂等药物；(5)合并呼吸道、泌尿系及其他感染者。

1.2 数据采集 回顾性分析患者的住院病历，数据包括基本信息、既往病史、临床症状体征、基线时实验室及影像学资料、预后转归等，并计算 Child-Pugh 评分，所有T2DM患者均记录其空腹胰岛素水平，患者腹水程度分级和SBP诊断标准依据《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[1]分为 3 级。对所有入组患者随访1年，记录其发生SBP的时间或随访终止时间，随访形式为查询住院病历。

2 结果

2.1 一般资料及患者发生SBP的预测因素 共纳入失代偿期肝硬化伴腹水患者268例，男性 181例(67.5%)，女性 87 例(32.5%)，SBP组患者平均(56.3±11.1)岁，非SBP组患者平均(54.1±10.9)岁。肝硬化病因中多数为乙型肝炎肝硬化(148例，55.2%)，其次为酒精性肝硬化49例(18.3%)、隐源性肝硬化20例(7.5%)、丙型肝炎肝硬化18例(6.7%)、乙型肝炎伴酒精性肝硬化及其他病因(包括自身免疫性肝硬化、胆汁淤积性肝硬化、药物性肝硬化)各13 例(4.9%)、乙型肝炎伴丙型肝炎肝硬化5例(1.9%)、丙型肝炎伴酒精性肝硬化2例(0.7%)。

基线时合并T2DM、腹水程度3 级、Child-Pugh 分级C级、伴上消化道出血及肝衰竭患者更易发生 SBP(P值均<0.05)。SBP组患者基线时血清TBil、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、WBC、中性粒细胞百分比(N%)、国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间(PT)、降钙素原(PCT)、C 反应蛋白(CRP)以及腹水中性粒细胞计数(PMN)均高于非SBP组患者，而胆碱酯酶(ChE)、总胆固醇(TC)、钠离子(Na+)、凝血酶原活动度(PTA)水平明显较低(P值均<0.05)。非SBP组好转率明显高于SBP组，而SBP组更易发生肝衰竭(P值均<0.05)(表1)。

表1 肝硬化腹水患者发生SBP预测因素单因素分析

经过多因素Cox回归分析，基线时T2DM、TBil及N%水平为肝硬化伴腹水患者1年内发生SBP的独立危险因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 肝硬化腹水患者发生SBP的多因素Cox回归分析

2.2 T2DM与SBP发生风险的关系 研究队列中，患者合并T2DM有88例(32.8%)，未合并T2DM有180例(67.2%)。在单因素分析中(表3)，T2DM组基线时患高血压及冠心病者所占比例更高，SBP患病率显著高于无T2DM组(P值均<0.05)。T2DM 组平均年龄、基线时空腹血糖、TG、N%、腹水白细胞、PTA、PMN均高于无T2DM组，而ALT、AST、TBil、INR、AFP、PT低于无T2DM组(P值均<0.05)。

表3 T2DM组与无T2DM组基线资料的比较

通过Kaplan-Meier生存曲线分析表明，肝硬化腹水合并T2DM患者1年内SBP 累积发生率明显高于非T2DM患者(χ2=16.821,P<0.05)(图1)。

图1 合并T2DM与未合并T2DM患者1年内SBP累积发生率

2.3 空腹胰岛素水平与SBP发生风险的关系 88例T2DM患者均可获得空腹胰岛素水平。通过ROC曲线确定了基线时空腹胰岛素水平为20.49 μU/mL为预测肝硬化腹水合并T2DM患者1年内发生SBP的最佳临界值(敏感度为0.78，特异度为0.9)(图2)。将所有T2DM患者分为空腹胰岛素≥20.49 μU/mL组与空腹胰岛素<20.49 μU/mL组，空腹胰岛素≥20.49 μU/mL组腹水程度分级3级及高血压患者所占比例较高，1年内SBP发生率更高，基线时WBC、N%较高，而ChE、Na+水平较低(P值均< 0.05)(表4)。

图2 空腹胰岛素预测发生SBP的ROC曲线

表4 空腹胰岛素≥20.49 μU/mL组与空腹胰岛素<20.49 μU/mL组基线资料的比较

通过Kaplan-Meier生存曲线分析表明，空腹胰岛素≥20.49 μU/mL组比<20.49 μU/mL组1 年内发生SBP的风险显著增高(χ2=13.297,P<0.05)(图3)。多因素Cox回归分析显示，在T2DM患者中，空腹胰岛素≥20.49 μU/mL是1年内SBP发生的独立危险因素(表5)。

表5 T2DM患者发生SBP的多因素Cox回归分析

图3 空腹胰岛素≥20.49 μU/mL与<20.49 μU/mL患者1年内SBP累积发生率

3 讨论

肝硬化腹水发生SBP的机制比较复杂，目前尚不清楚具体原因，主要可能与肠道细菌易位相关，当机体肠道细菌大量繁殖、免疫功能下降，门静脉高压导致肝内网状内皮系统损伤、肠黏膜屏障功能薄弱时易发生肠道细菌易位[12-13]。肠道的细菌通过渗透、吸收及吞噬等机制进入体循环，最终进入腹腔，导致SBP发生。T2DM是肝硬化常见的合并症，有研究[14]表明，较无肝病患者，肝硬化患者中T2DM的患病率增加。肝硬化合并T2DM既可能为一个病因的两个系统的不同表现，又可能具有相互促进的链式恶性循环，肝损伤会引起糖代谢紊乱、胰岛素抵抗及分泌异常，这些因素将促进T2DM的发生，而T2DM可进一步加重肝损伤及并发症的发生。

本研究评估了268例肝硬化腹水患者发生SBP的独立预测因素，多因素Cox回归分析表明，合并T2DM、基线时TBil及N%与SBP发生相关(P值均<0.05)。已有多项研究[15-16]表明T2DM、胆红素可增加肝硬化患者发生SBP的风险，与本研究结果一致。多项研究[17-18]表明，PMN与SBP的发生相关，在本研究中PMN与发生SBP无明显相关性，可能由于病例数较少影响了研究结果。

此外，空腹胰岛素水平升高可增加T2DM患者SBP的发生风险。在本研究中，根据ROC曲线最佳约登指数，空腹胰岛素水平为20.49 μU/mL是预测SBP风险的最佳临界值。与空腹胰岛素正常范围相比，此临界值偏高，可能原因为该水平是以代偿期肝硬化腹水伴T2DM患者为基础，患者发展为失代偿期肝硬化时通常已发生胰岛素抵抗，故该临界值较正常范围偏高。国内外的相关研究[11,15,19-20]表明，肝硬化患者合并T2DM可增加上消化道出血、肝性脑病、肝癌等并发症风险及病死率。在本研究中，T2DM对患者预后及病死率无显著影响，考虑与本研究随访时间较短、结局发生死亡的病例数较少有关，还需要纳入更多病例并长期随访来进一步验证。但笔者认为肝硬化腹水患者合并T2DM可增加严重并发症的风险导致预后不良并增加病死率。

本研究有一些局限性：(1)回顾性研究，故研究结果需要更大范围的前瞻性研究来证实；(2)合并上消化道出血患者应用抗生素预防性治疗及T2DM患者服用不同药物治疗等残余混杂因素对研究结果存在干扰；(3)由于腹水实验室检查周期长、阳性率较低，故目前的SBP诊断标准易造成漏诊，对临床诊断的指导作用有限，从而导致研究结果出现偏差。

相信本研究结果对临床实践及未来的研究仍有一定的影响。SBP起病隐匿，腹水相关实验室检查阳性率低且周期较长，易被临床医生忽视而延误治疗，导致严重并发症甚至死亡。对肝硬化患者发生SBP风险进行预测分析，早期准确诊断并积极治疗对延缓肝硬化进展，预防并发症、提高生存率有重要意义。

伦理学声明：本研究方案于2019年12月25日经由天津市第二人民医院伦理委员会审批，批号：[2019]58号。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：吴雪、张依恋参与采集、分析数据及起草文章内容，修改论文；李萍、宓余强参与文章思路设计，指导文章撰写并最后定稿。