慢加急性肝衰竭的定义、预后评估及诊治进展

毕占虎， 王临旭， 连建奇

空军军医大学第二附属医院 传染科， 西安 710038

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病基础上，短期内出现肝功能急性失代偿的临床综合征。其病情凶险，常伴发多器官功能衰竭，病死率高达50%～90%[1]，及早诊断和治疗对降低ACLF病死率至关重要。然而由于不同国家、区域ACLF的病因、慢性肝病基础、研究人群等不同，导致ACLF的定义、诊断标准、临床分型及预后评估等存在差异或争议，为临床医生诊治带来一定困惑。本文将围绕近年来国内外各大肝病学会发布的ACLF诊疗指南和预后评估系统进行梳理总结，从定义、危险因素、评分与预警以及治疗4个方面对ACLF进行综述。

1 定义

近年来，不同的国际协会均提出了ACLF的定义，但在慢性肝病基础、急性损伤病因和是否包括肝外器官衰竭等方面仍存在很大差异或争议。

1.1 亚太肝病学会(APASL)共识 APASL于2009年首次发布了ACLF定义，并于2014年和2019年进行了更新[2-3]。最终将ACLF定义为：在已知或尚未发现的慢性肝病基础上，患者出现黄疸(TBil≥5 mg/dL)和/或凝血功能障碍(INR≥1.5或PTA<40%)为最初临床表现的急性肝脏损伤，发病4周内合并腹水和/或肝性脑病(HE)，同时伴有28 d的高病死率。由于亚太地区ACLF主要为嗜肝病毒(尤其为HBV)感染所致，ACLF的定义更侧重于肝脏衰竭本身，这有利于ACLF的早期诊治并防止向多器官功能衰竭发展。该定义中慢性肝病包括代偿期肝硬化和非肝硬化慢性肝病，明确将急性肝损伤时间窗定义为4周，且因急性损伤而首次出现急性肝脏恶化。共识认为既往有失代偿的肝硬化患者出现的急性恶化为急性失代偿，不属于ACLF范畴。共识还认为肝外器官衰竭为肝衰竭的后续事件，不应纳入ACLF定义中[3]。

1.2 欧洲肝病学会(EASL)标准 2013年，欧洲肝病学会-慢性肝功能衰竭联盟(EASL-CLIF)对欧洲1343例患者(主要为酒精和HCV感染所致肝硬化)进行了前瞻性观察性研究，即CANONIC队列[4]，这是针对ACLF的首个大样本研究。研究认为ACLF不同于一般的肝硬化急性失代偿，是一个在慢性肝硬化(包括代偿期和失代偿期)基础上出现急性失代偿，且出现多器官衰竭(包括肝外器官衰竭)、合并短期高病死率(28 d病死率≥15%)的复杂综合征。

1.3 北美终末期肝病研究联盟(NACSELD)标准 NACSELD于2014年首次提出了感染相关慢加急性肝衰竭(I-ACLF)的定义[5]。该定义是基于507例急性失代偿期肝硬化伴发感染患者的观察数据，并于随后证实在非感染的肝硬化患者同样适用[6]。经过修改，NACSELD最终将ACLF定义为至少存在2种严重的肝外器官衰竭，包括休克、3或4级HE、肾脏替代治疗或机械通气。该定义的基础人群在流行病学、肝硬化病因和诱发事件等方面与CANONIC队列相类似，但器官衰竭的评判标准更为严格。有研究[7]认为，NACSELD定义仅囊括了病情非常严重的高危患者，对于相当一部分28 d和90 d病死率也很高的未达标准患者考虑不足，因此其广泛适用性有待进一步证实。

1.4 美国胃肠病学会(ACG)标准 ACG在上述3个定义的基础上，综合了最新研究成果和临床实际，于2022年首次发布《慢加急性肝衰竭临床指南》[8]。该指南认为ACLF是发生在慢性肝病伴或不伴肝硬化患者中的一种潜在可逆性疾病，在缺乏基础肝病治疗、肝脏支持治疗或肝移植的情况下，可能导致患者多器官衰竭和3个月内死亡。ACLF可通过慢性肝病、TBil升高和INR延长来识别，肾脏、呼吸、循环或脑功能衰竭的出现支持诊断的建立。

1.5 中国肝衰竭诊疗指南 2006年，我国制定了第一部《肝衰竭诊疗指南》，其中提到了ACLF定义。经过2012年和2018年修订后将ACLF定义为[9]：在慢性肝病基础上，由各种诱因引起的以急性黄疸加深(TBil≥10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L)、凝血功能障碍(PTA≤40%或INR≥1.5)为肝衰竭表现的综合征，可合并包括HE、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。根据慢性肝病基础不同将ACLF分为3型，即A型(慢性非肝硬化肝病)、B型(代偿期肝硬化)、C型(失代偿期肝硬化)。我国指南中有关ACLF定义与WGO推荐标准基本一致，并提出了按疾病严重程度进行分期的标准，即按肝功能、凝血指标以及是否发生肝外器官衰竭分为前期、早期、中期和晚期，这有利于早期预警、诊断及干预处理。但对于ACLF发生的急性肝功能失代偿时间窗未做明确规定，仅描述为“短期内”发生。

此外，针对HBV相关ACLF(HBV-ACLF)，2018年中国重型乙型肝炎研究小组(COSSH)[1]在分析了我国13个中心的1322例患者的临床资料基础上，将其定义为在HBV感染引起的慢性肝病(包括肝硬化和非肝硬化)基础上，表现为肝功能急性失代偿合并肝脏或肝外器官衰竭的一组具有短期高病死率的临床综合征。这是首个针对HBV-ACLF的定义。该研究还建立了COSSH-ACLF评分系统，分别纳入了肝、肾、脑、凝血、循环、呼吸系统以及年龄等指标，并根据评分将HBV-ACLF分为3级。

2 危险因素

2.1 细菌感染 EASL和ACG均认为细菌感染是ACLF的危险因素[4,8]。APASL则认为目前资料不足以证明细菌感染本身可导致黄疸和肝衰竭[3]。有研究[10-12]表明1/3以上ACLF患者在诊断时出现了细菌感染，而又有将近1/3患者在接下来4周内发生了感染。发生感染的ACLF患者病死率显著高于未发生感染者。细菌异位感染和自身免疫抑制共同作用导致了ACLF发生，随后的全身炎症反应更加重了病情[13]。我国的一项最新研究[14]表明，ACLF患者细菌感染发生率为56.7%，主要为腹腔、肺部感染和败血症。该研究还显示，不同的感染部位其致病病原体种类也不尽相同，腹腔感染以大肠埃希菌为主，而肺部感染则以肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌最为常见。

2.2 乙醇 在EASL的研究[4]中，过量饮酒是继细菌感染之后第二常见的ACLF发病危险因素。与其他患者相比，过量饮酒患者ACLF患病率显著增加，并且预后更差。但是乙醇导致ACLF机制并未完全明确。有研究[15]认为，酒精性肝炎可以损伤肝细胞的再生能力，为其他损伤(如感染)提供基础，最终导致ACLF的发生。

2.3 静脉曲张破裂出血 门静脉高压症是慢性肝病并发症(如出血、腹水、HE)的主要驱动因素，而这些并发症往往是发生ACLF重要的危险因素。腹水的长期存在容易导致持续性细菌移位，从而不断激活免疫系统和慢性全身炎症，进而导致了ACLF的发生[15]。门静脉高压性静脉曲张出血一直被认为是ACLF发生和死亡的重要危险因素。但近年来ACLF患者与静脉曲张出血相关的病死率大幅下降(<20%)，原因可能是发病早期急诊内窥镜检查治疗和护理学的发展[16]。

2.4 肝毒性药物 虽然大多数药物对于慢性肝病患者来说是安全的，但由于肝脏功能储备和适应能力下降，某些药物的应用可能会导致慢性肝病患者发生肝衰竭[17]。美国的一项前瞻性研究[18]表明，既往有肝病的患者死于药物性肝损伤的风险(16%)明显高于无肝病患者(5%)。一项来自亚太地区多中心研究[19]显示，药物是导致ACLF的重要危险因素。在ACLF患者中，药物占急性损伤的10.5%。此外，药物引起的ACLF总死亡率显著高于其他因素。

2.5 其他 在之前的一项研究[20]中，三级肥胖(BMI>40 kg/m2)被确定是ACLF新的危险因素。随后有研究[21]表明，超重或肥胖和血脂异常是酒精性肝病进展为ACLF的重要危险因素，同时也增加了这些患者的短期死亡风险。此外，慢性乙型肝炎患者未规律治疗和停用核苷(酸)类药物是诱发HBV-ACLF最主要危险因素[22]。

3 评分与预警

ACLF患者的短期病死率高已成为共识[1，3-4，8-9]，所以应用评分系统对患者进行早期识别并治疗至关重要。目前常用的评分系统有CTP评分[23]、MELD系列评分[24-26]、CLIF-SOFA评分[4]、COSSH-ACLF评分[1]等(表1)。

表1 ACLF患者的预后评分系统

3.1 CTP评分 1964年，为了预测门静脉曲张手术患者的手术风险，Child和Turcotte 提出了一项评分系统。而后Pugh等[23]对该评分进行了改良，最终形成了Child-Turcotte-Pugh评分(也称Child-Pugh评分)。CTP评分指标包括HE、腹水、TBil、Alb、PT，并将患者分为A、B、C三级。CTP评分是用于量化评估肝硬化患者肝脏储备功能的经典模型之一，至今仍然广泛应用。但其用于ACLF评估则存在数据缺乏连贯性、有些指标主观性强、不利于区分病情严重程度等问题[27]。

3.2 MELD系列评分 MELD评分纳入的变量包括TBil、Cr、INR和病因，最初的开发目的是评估TIPS的肝硬化患者短期预后[24]。后被证明MELD能够客观有效地预测不同病因、不同严重程度肝病的短期生存率，并且比CTP评分更加准确[28]。

随后的一项研究[25]发现，血清Na+是预测ACLF病死率的独立指标，同时在MELD基础上建立了MELD-Na评分。2007年iMELD评分建立[26]，其在MELD模型基础上添加了年龄和血清Na+两个参数，并证明在预测肝硬化患者1年病死率上优于MELD。MELD系列评分由于其良好的预测能力，已经成为肝移植器官分配的主要依据[13]。但也有研究[29-30]认为其低估了ACLF患者的死亡风险，并没有反映ACLF的严重程度，不适合作为ACLF患者肝移植的评估标准。

3.3 CLIF-SOFA评分 CLIF-SOFA是首个专门用于评价ACLF预后的评分模型，也是目前诊断ACLF和评估严重程度使用最广泛的评分系统。它来源于序贯器官衰竭评估(SOFA)，SOFA是一种广泛用于器官衰竭诊断和预测重症监护短期病死率的量表[31]。与SOFA类似，CLIF-SOFA也包含了肝功能、肾功能、神经系统、凝血系统、循环系统和呼吸系统6个组成部分。EASL-CLIF通过评估CONONIC数据库患者28 d病死率重新确定了截断值[4]，评分越高说明ACLF越严重。越来越多的研究[32-33]表明，CLIF-SOFA可以很好地区分ACLF短期存活和死亡患者，预测价值优于CTP等其他评分。

3.4 CLIF-C OF和CLIF-C ACLF评分 CLIF-C OF和CLIF-C ACLF是在CLIF-SOFA基础上改良而来，其中CLIF-C OF用于ACLF诊断和分级，而CLIF-C ACLF用于评估ACLF预后[34]。CLIF-C OF是CLIF-C SOFA的简化版，Jalan等[34]将评分中各个部分的截断值进行了合并，并发现其预测价值与原版并无差别。此外，也有研究[35]表明CLIF-C OF在预测HBV-ACLF短期预后上优于MELD、CLIF-SOFA。CLIF-C ACLF是在CLIF-OF基础上增加了年龄和WBC两个变量[34]，并被证明是ACLF更好的死亡率预测评分[36]。

3.5 COSSH-ACLF评分 COSSH-ACLF是专门用于评估HBV-ACLF预后的风险模型。COSSH研究[1]发现，INR、CLIF-SOFA、年龄和TBil水平对HBV-ACLF患者预后均具有预测价值。因此他们首先将CLIF-SOFA中的INR和TBil去除，建立了HBV-SOFA。随后又通过回归分析将INR、HBV-SOFA、年龄、TBil进行重新加权，得到了COSSH-ACLF。陆续有研究[37]证明该评分在HBV-ACLF患者中具有较高预测价值。

4 治疗

目前，ACLF并没有具体有效的治疗方法，主要为器官支持和并发症的治疗[38]。当ACLF存在明确的诱发因素时(如细菌感染)，对诱发因素的早期识别和治疗至关重要[38]。此外，相当一部分ACLF患者没有明显的诱发因素[4]，这大大增加了ACLF患者的治疗难度。

4.1 感染的防治 感染是ACLF的主要诱因，也是导致患者死亡的重要病因。因此，入院时应当系统地进行感染相关检查，如腹水检测、肠道微生物学检测等[13,39]。一旦出现感染征象，要首先根据经验选择抗菌药物，并及时根据病原学检测及药敏试验结果调整用药[9]。对于未出现感染征象患者，各大指南均不推荐预防性使用抗菌药物[3-4]。近期也有研究[12]表明，预防性应用抗菌药物在预防细菌感染和改善患者预后方面具有潜在临床价值，但并未得到广泛证实。此外，真菌导致的感染并不常见，患者如果没有出现免疫抑制情况，不推荐预防性使用抗真菌药物[16]。

4.2 人工肝支持系统(ALSS) ALSS是ACLF内科综合治疗的重要手段，也是ACLF患者等待肝移植的重要过渡性治疗，包括血浆置换、血液/血浆吸附、血液滤过、血液透析等，以及各种集成式血液净化系统。ACLF肝细胞损伤很大程度上是由细胞因子风暴和毒素积累导致[3]。ALSS可以清除肝衰竭过程中产生的毒素，并降低TNFα、IL-6等促炎细胞因子水平，改善患者胆汁淤积、肝肾功能和血液动力学[40]，为ACLF患者带来了更多生存或等待肝移植的机会。相较于单纯药物治疗，ALSS可以显著降低HBV-ACLF病死率[41]。但也有研究[2]认为人工肝并不能改善ACLF患者预后。上述争议可能与治疗时机选择和目标人群不同相关。有研究[42]显示，HBV-ACLF高危患者接受ALSS治疗后病死率仍然很高，因此应避免不必要的ALSS治疗。该研究还认为，HE、PT和TBil是筛选HBV-ACLF高危患者的评价指标，以此建立的模型可成为评价患者是否接受ALSS治疗的新工具，但准确性仍需进一步验证。

4.3 肝移植 对于支持治疗无法改善的ACLF患者，肝移植是唯一有效治疗方法[43]。有研究[44]表明，ACLF-3级患者在接受肝移植后5年生存率可以达到67.7%。ACLF分级、器官功能障碍类型和严重程度是肝移植预后的主要相关因素[45]。肝移植最佳时机的选择目前争议很大[46]：一方面，ACLF患者在缓解期接受不必要的急诊肝移植会增加术后并发症风险；另一方面，ACLF患者病情迅速恶化可能会错过肝移植窗口期。尚缺乏公认的标准来确定何种患者应优先进行肝移植，尤其是ACLF-3级患者[45，47-48]。目前，肝移植评估多基于MELD和CLIF-C ACLF，但是基于这些评分的分配是否符合最优性原则仍存在很大争议[13，16，45]。

此外，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、干细胞移植等创新方法已有初步研究。有研究[49]表明，干细胞移植能显著提高ACLF患者的存活率，并使其MELD评分降低。G-CSF也可降低ACLF患者发生肝肾综合征、HE等严重并发症的风险，并且能够提高患者短期生存率[50]。但是，最新的一项多中心对照试验研究[51]显示，G-CSF治疗并没有改善ACLF患者的预后评分和感染发生率，也没有提高患者的总体存活率。总之，G-CSF和干细胞移植作为新的治疗方法，其有效性仍需进一步研究探索。

5 小结与展望

ACLF具有短期高病死率特点，病情进展迅速，早期诊断及干预至关重要，但因东西方在定义、病因及预后评估等方面存在诸多差异，不仅给临床医生诊治ACLF带来困惑，也不利于ACLF的研究发展。未来需制定全球公认的ACLF定义，开发更准确的早期预警和预后评估方法，探索新的治疗方法如生物人工肝、干细胞移植等，以期最终提高ACLF患者生存率及生活质量。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：毕占虎负责撰写论文；王临旭负责修改论文；连建奇负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。