非肝硬化性门静脉高压症的临床管理现状

徐京杭， 于岩岩， 徐小元

北京大学第一医院 感染疾病科， 北京 100034

门静脉高压症(portal hypertension，PH)多见于肝硬化背景，但是15%～20% PH患者并没有肝硬化[1]。这部分患者统称为非肝硬化性门静脉高压症(non-cirrhotic portal hypertension，NCPH)，其临床表现以门静脉高压为主，缺乏严重肝损伤的表现。按照病变部位的不同，可分为肝前性、肝性和肝后性NCPH，其中肝性可进一步分为窦前性、窦性和窦后性。本组疾病多样，异质性强，不易早期诊断。本期请国内知名专家韩英、尤红、周永健和陆伦根教授团队分别综述肝前性、肝内窦前性、肝内窦后性、肝后性NCPH的研究进展，增进临床工作者对本组疾病的认识，以期提高临床管理水平。

1 NCPH病种多样，异质性强

从疾病生理角度而言，所有导致门静脉血流增加和/或血液回流至心脏受阻的因素都可以导致NCPH。可导致NCPH的疾病种类多样，异质性强。

肝前性NCPH主要包括肝外门静脉阻塞(extrahepatic portal vein obstruction，EHPVO)、门静脉血栓、内脏动静脉瘘等。肝内窦前性NCPH主要包括特发性非肝硬化性门静脉高压(idiopathic non - cirrhotic portal hypertension，INCPH)、先天性肝纤维化(congenital hepatic fibrosis，CHF)、 遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)等。肝内窦性NCPH见于各种疾病导致肝窦被挤压、破坏、塌陷、淀粉样蛋白沉积、纤维化时。肝内窦后性NCPH主要包括肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)[又称肝小静脉闭塞病(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)]、肝静脉阻塞型布加综合征(Budd - Chiari syndrome，BCS)。肝后性NCPH主要包括下腔静脉阻塞型BCS、导致血液回流受阻的心脏病和心包疾病等。总之，NCPH可见于肝脏本身疾病(肝性NCPH)，也可见于肝外疾病累及肝脏(肝前性和肝后性NCPH)。

从发病机制看，NCPH多见于获得性疾病，但也可见于先天性发育异常。如多囊性肝肾疾病1基因突变致胆管板发育畸形累及小叶间胆管(直径20～50 μm)所致CHF。CHF呈常染色体隐性遗传，可分为门静脉高压型、胆管炎型、混合型和隐匿型，以门静脉高压型最为常见[2-3]。

部分NCPH存在高危因素。骨髓增生性疾病和JAK2基因突变引起的凝血系统异常是造成患者门静脉和脾静脉血栓的主要原因[4]。多数原发性BCS患者存在血栓高危因素：骨髓增生性肿瘤、凝血因子Ⅴ Leiden 突变、凝血酶原基因G20210A突变、遗传性蛋白S和蛋白C缺乏症等[5]。

随着对NCPH认识的深入， 2017年欧洲肝病学会血管性肝病研究小组提出门静脉肝窦血管性疾病(porto-sinusoidal vascular disease，PSVD)的概念[6]，其疾病谱包括INCPH及不合并门静脉高压但有INCPH肝组织学特征的患者。2021年Baveno Ⅶ共识[7]再次讨论了PSVD的诊断标准：肝组织标本长度>2 cm且足以做出诊断，除外肝硬化和其他原因导致PH，并符合下列3条标准之一：至少一种门静脉高压特异性表现；至少一种PSVD的特异性病理改变；至少一种门静脉高压非特异性特征同时符合PSVD(尽管不特异)的病理改变。

2 如何诊断NCPH？

诊断NCPH需要结合临床表现、实验室检查、影像学与肝脏组织学检查结果。明确门静脉高压存在的同时，排除肝硬化。临床表现和常规实验室检查提供诊断线索。影像学检查与肝脏组织学检查则往往可成为确诊依据。

NCPH的共同特点是门静脉高压症状重，而肝功能受损较轻。因此临床上表现为脾肿大、脾功能亢进(血小板减少，白细胞减少)、腹水、侧支循环形成(食管胃静脉曲张、脐静脉开放等)，但是血清转氨酶、胆红素、白蛋白的水平正常或轻度异常。以上这些线索往往提示NCPH。此外，有些导致NCPH的疾病存在特殊临床表现。如，儿童EHPVO易合并生长发育迟缓、生活质量下降[8]。EHPVO常并发门静脉高压性胆管病和轻微型肝性脑病(尽管没有肝硬化)[9]。此外，少数特殊NCPH可出现严重肝损害。如，急性(暴发性)BCS可伴急性肝衰竭，表现为急性肝损伤伴转氨酶升高、黄疸、肝性脑病，以及凝血酶原活动度下降；慢性BCS可发生肝硬化。

影像学检查(超声、CT、MRI、血管造影、瞬时弹性成像肝硬度测定等)对于NCPH有重要诊断价值：一方面可及时发现门静脉、肝静脉、下腔静脉等大血管的病变，另一方面有助于排除肝硬化。多普勒超声检查是诊断EHPVO、门静脉及肝静脉系统血栓形成、BCS的首选。多普勒超声诊断EHPVO的敏感度和特异度超过90%，在没有肝硬化或慢性肝病特征的情况下，在超声多普勒上显示门静脉海绵状肿瘤即可诊断EHPVO[7]。多普勒超声诊断BCS，敏感度和特异度均在85%以上[10]。超声检查受限时，可进一步CT或MRI检查。若无创检查不能诊断，但临床上仍强烈怀疑BCS时，应进行静脉造影，且肝静脉造影是诊断BCS的金标准。INCPH患者瞬时弹性成像肝硬度测定值正常或轻度升高多不超过10 kPa[7]。CHF特异性影像学表现为肝内可见不规则囊性扩张并伴有囊性和实性病变[10-11]。但临床管理中仍然需要注意，腹部超声、CT或MRI有时不易区分肝硬化或者非肝硬化原因所致PH，因此需谨慎解读以上影像学结果。

肝组织病理学检查有助于排除肝硬化，往往是诊断肝性NCPH(如INCPH和CHF)的金标准。INCPH典型的组织学病变包括闭塞性门静脉病变、结节性再生性增生和不全间隔肝硬化[6,12]。CHF的特征性病理改变包括[13]：(1)弥漫性汇管区桥接纤维化(七巧板样)，纤维间隔内可见形态不规则、囊性扩张的胆管结构；(2)在肝小叶保持完整无损的状况下汇管区极度纤维化，但中央静脉仍位于肝小叶中央而不破坏其微循环正常结构；(3)肝细胞板排列大致正常，一般无肝细胞结节性再生，无典型的假小叶结构，可伴有肝内胆管发育畸形或海绵状扩张。然而，也有部分NCPH(如BCS)诊断时很少需要进行肝活检。

3 如何治疗NCPH？

NCPH的治疗包括病因治疗和对症治疗。如果存在可治疗的病因，应尽早去除或控制病因。同时需要积极对症治疗，降低过高的门静脉压力，防控腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、脾功能亢进等并发症。部分病情严重者可行肝移植治疗。

病因方面，EHPVO、门静脉血栓、脾静脉血栓、HSOS、BCS的治疗中要高度重视早期抗凝和/或溶栓、血管成形术、支架置入等手段，促进血管再通。对于早期EHPVO患者，应尽快启动抗凝治疗，抗凝治疗时间至少维持6个月，若血液高凝状态持续存在，则推荐长期抗凝治疗。Meso-Rex分流术可将肠系膜上静脉分流至门静脉左支，恢复肝门静脉血流，能有效延缓患者EHPVO肝脏功能恶化进程[9]。对于急性期/亚急性期HSOS患者，应尽早开始抗凝治疗[14]。国外已批准去纤苷治疗重度造血干细胞移植相关HSOS，并发现其有预防HSOS的价值[15]，但在我国尚未上市。

尽管循证医学证据相对缺乏，但目前多数NCPH患者防治门静脉高压并发症的措施主要参照肝硬化门静脉高压的相关指南[7,9,12]。重点关注消化道出血，其次关注腹水的管理。定期筛查食管胃静脉曲张，必要时使用非选择性β受体阻滞剂(non-selective β-blocker，NSBB)和/或内镜下治疗进行食管胃静脉曲张出血的一级预防；发生食管胃静脉曲张破裂出血时，可采用生长抑素、特利加压素、质子泵抑制剂等药物治疗，药物治疗欠佳者可考虑三腔二囊管、内镜(套扎、硬化剂或组织黏合剂)、介入(经颈静脉肝内门静脉系统分流术，球囊阻断逆行静脉血管硬化术)或手术治疗；出血停止后及时使用NSBB 进行二级预防[16]。并发腹水时应用利尿剂、缩血管药物等治疗，难治性腹水可采用经颈静脉肝内门静脉系统分流术治疗[12]。但在儿童EHPVO中，使用β-受体阻滞剂会导致血流动力学不稳定和气道高反应性，目前仍然缺乏关于其安全性和有效性的充分证据，因此并不推荐使用。

NCPH患者进行肝移植治疗的证据相对少，可参考肝硬化患者明确肝移植的治疗指征，总体患者移植后远期生存率较高[12]。

4 总结和展望

NCPH患者并不罕见，但其病种复杂，异质性强，对及时诊断造成困扰。对于肝损伤不严重而门静脉高压表现显著的患者，要警惕NCPH，尽可能完善相关检查，综合临床、影像学、病理学等资料，尽早诊断并启动治疗。除可能的病因治疗外，对于门静脉高压并发症的临床管理方面，目前暂采用与肝硬化门静脉高压类似的措施，亟需更多的临床证据。此外，NCPH的流行病学、发病机制、高危人群早期筛查等也是未来研究重点。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：徐京杭负责收集资料并撰写文章；于岩岩、徐小元负责最终审阅定稿。