组合型非生物型人工肝治疗成人慢加急性肝衰竭的研究进展

王 璐， 许文雄， 彭 亮

中山大学附属第三医院 感染科， 广州 510635

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并肝性脑病、电解质紊乱、肝肾综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭[1]。ACLF病情进展迅速，短期病死率高[2-3]。目前治疗方法主要包括内科综合治疗、人工肝治疗及肝移植术。人工肝支持系统(artificial liver support system,ALSS)是一套以血液净化为基础的治疗方法，通过体外机械、理化和生物装置，清除有害物质，补充有益成分，稳定机体内环境[4]。非生物型人工肝(non-bioartificial liver，NBAL)在临床应用广泛，主要包括血浆置换(plasma exchange，PE)、血液透析(hemodialysis，HD)、血液滤过(hemofiltration，HF)、血液灌流(hemoperfusion，HP)、分子吸附再循环系统(molecular adsorbent recirculating system，MARS)和普罗米修斯(Prometheus)等系统[5-6]。

东西方国家对于ACLF的定义和病因方面存在差异。我国ACLF主要病因是HBV；而在西方国家，酒精性肝病和丙型肝炎是ACLF的主要病因[2]。由于ACLF患者的病因、诱因复杂，病情严重程度不同，需要根据患者的疾病特点选择适合的人工肝模式。NBAL的单一治疗模式存在自身不足，而NBAL的联合应用可以做到优势互补，为肝衰竭患者提供“精准化”治疗。其次，NBAL的联合治疗可以减少血浆用量，缓解临床用血困难的难题[7]。因此，本文将重点阐述在新形势下，临床常用的组合型NBAL的应用及其研究进展。

1 NBAL面临的新形势

1.1 NBAL的精准化治疗 随着现代医学的迅猛发展与治疗理念的革新，各个临床领域都体现着“精准”的共同趋势[8]。在精准医学的背景下，如何实现人工肝治疗策略最优化是目前亟需解决的难点。目前NBAL组合方法主要包括序贯联合治疗和嵌合联合治疗两种[9]。针对肝衰竭患者的疾病特点，选择不同的NBAL组合模式[10]，例如：伴有明显高胆红素血症时，可以选择双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)序贯PE治疗，借助DPMAS的阴离子树脂灌流器对胆红素特异性的吸附作用，有效降低胆红素；合并肝性脑病、肝肾综合征、电解质紊乱等并发症时，可以选择血浆透析滤过(plasma diafiltration，PDF)这种嵌合治疗模式，连续性滤过透析可以清除水溶性小分子，纠正水、电解质紊乱，维持酸碱平衡，同时串联PE治疗可为肝衰竭患者补充凝血因子和白蛋白等有益物质。组合型NBAL的应用将助力实现人工肝治疗精准化，医疗耗费最小化，患者获益最大化。

1.2 血浆紧张的现状下组合型NBAL的探索 PE因其操作简单、毒素清除广泛等优点，是临床应用最广泛的NBAL。但PE治疗过程中需要输注大量新鲜冰冻血浆，容易引起患者过敏反应，严重者还会造成过敏性休克[11]。目前我国临床用血形势严峻，不能完全满足临床用血需求，致使许多肝衰竭患者得不到及时有效的人工肝治疗，耽误了宝贵的救治时机[12]。近些年，以人血白蛋白为代表的血浆代替品在临床应用逐渐增多，但由于肝衰竭患者本身凝血功能较差，血浆替代品不含有凝血因子，大量输入可能增加出血风险[13]。NBAL的联合应用，可以减少血浆用量，例如：DPMAS联合半量PE或PDF等组合模式，血浆用量是常规PE治疗量的一半，缓解了临床用血紧张的难题。

2 NBAL的常见组合模式及临床应用

目前国内以PE为基础的NBAL组合模式最多见，例如：PE联合HF、PD，PE联合DPMAS等。李兰娟院士团队[14]开发的李氏NBAL在肝衰竭治疗中占据重要地位，其模块化集成了PE、HP及HF等各种净化手段，实现各治疗模式之间的优势互补，为肝衰竭患者提供个体化的治疗方案。国外以MARS、Prometheus系统应用为主。

2.1 PE联合HD、HF PE主要清除血液中白蛋白结合毒素，对水溶性毒素清除效果差，这些水溶性毒素能够通过血管壁分布在组织中，甚至可通过血脑屏障引起脑水肿。通过PE与HF、HD的一种或两种联合治疗，可以增大毒素清除谱，缓解肝性脑病、肝肾综合征、电解质紊乱等并发症[4]。PDF首先在日本开展应用，是将PE与持续缓慢血液透析滤过相结合，可清除向血管内移动较慢的物质，以及小分子及中分子溶质，维持水电解质的平衡及血流动力学的稳定[15]。国内一项关于PDF治疗HBV相关慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF)患者的随机对照研究[16]发现，PDF治疗可有效改善肝性脑病、凝血功能，降低总胆红素、胆汁酸水平，适用于伴有肝肾综合征、肝性脑病等并发症的晚期HBV-ACLF患者。

PDF的治疗时间目前仍存在争议。肝衰竭患者一般状况较差，常难以耐受PDF的长时间治疗(6～12 h)[16]。国内杨仙珊等[17]比较ACLF患者接受PDF治疗4 h和6 h的临床疗效，发现两组患者的总胆红素、转氨酶下降幅度及治疗后反弹幅度均无统计学差异，安全性相仿，因此推荐PDF治疗4 h以增加患者耐受性。但对于伴有血流动力学不稳定或合并多个脏器功能衰竭的肝衰竭患者，短时间PDF治疗可能会加重病情。日本的研究[18]将PDF治疗时间延长至24～48 h，即连续血浆透析滤过(continuous plasma diafiltration，CPDF)治疗模式；发现急性肝衰竭患者接受CPDF治疗5 d后的总胆红素、凝血酶原时间、血肌酐和序贯性器官功能衰竭评分均得到改善，无严重不良事件发生。与PDF相比，CPDF可以有效改善肝衰竭晚期患者多脏器功能障碍，治疗过程安全。目前CPDF治疗ACLF患者的相关研究报道较少，未来需要更多的前瞻性研究证实其安全性和有效性。

2.2 PE联合DPMAS DPMAS属于HP的一种，是在胆红素吸附柱的基础上增加了一个吸附中大分子毒素的广谱吸附柱，可以改善高胆红素血症，减轻炎症反应综合征；同时治疗过程不消耗血浆，无血液制品相关并发症[19]。但DPMAS在吸附胆红素和炎症因子的同时，不可避免会引起白蛋白和凝血因子的丢失[20-21]。DPMAS联合半量PE(1000 mL新鲜冰冻血浆)这种组合模式近期在国内广泛开展，两种术式的组合可以增大治疗效果，减少血浆用量，降低血制品相关并发症的发生率。在肝衰竭不同时期介入DPMAS联合PE治疗的疗效分析是当前的研究热点。钟珊等[22]研究发现ACLF早期患者行DPMAS联合半量PE治疗，与DPMAS联合等量PE治疗的有效性相当(83.7% vs 82.1%,P>0.05)，显著高于单纯PE治疗(83.7% vs 55.6%,P<0.05))，同时可以节省一半血浆，可以作为早期肝衰竭患者的理想的人工肝治疗模式。与上述钟的研究结果不同，北京佑安医院的研究[23]证实与单纯PE相比，DPMAS联合半量PE治疗可以显著提高中晚期HBV-ACLF患者的28 d生存率(57.4% vs 41.7%,P=0.043)，而对HBV-ACLF早期患者，两种治疗模式的疗疗效无显著差异(72.2% vs 62.3%,P=0.832)。另一研究[24]比较了不同肝病基础的HBV-ACLF患者接受DPMAS联合PE治疗后的疗效，结果显示A型(非肝硬化)、B型(代偿期肝硬化)患者接受DPMAS联合PE治疗后肝功能的改善和90 d预后明显优于C型(失代偿期肝硬化)患者; 因此建议对具有不同肝病基础肝衰竭患者进行分层管理，A型和B型患者予以内科治疗联合工肝治疗，C型患者可以利用人工肝作为桥梁，尽早启动肝移植治疗。DPMAS联合PE治疗的先后顺序主要包括DPMAS序贯PE和PE序贯DPAMS两种组合模式。笔者认为先行DPMAS 后行PE 这种治疗模式能改善DPMAS 对凝血功能和白蛋白水平的不良影响。

在肝衰竭早期，机体处于炎症风暴期，肝脏解毒功能明显降低，大量毒性物质堆积于体内[25]。DPMAS可以清除炎性介质和相关细胞因子，纠正抗炎及促炎因子失衡，改善临床症状，促进病情转归[26]。研究[27-29]报道DPMAS联合PE治疗有效清除肝衰竭患者血清炎症因子(IL-2、TNFα、IL-4、IL-6、IL-10) 。现有关于DPMAS联合PE治疗对炎症因子的影响主要集中在常见的Th1/Th2型炎症因子，暂无关于生长因子、损伤相关分子模式、内毒素等报道，未来值得进一步深入探究。迄今，关于DPMAS联合PE治疗的研究多是单中心、小样本、回顾性研究，循证医学等级低，其短期疗效尚存在争议。本研究中心正在开展一项DPMAS序贯半量PE治疗HBV-ACLF早中期患者的前瞻性、多中心的临床研究，通过评估这种人工肝组合模式的安全性和有效性，以期为早中期HBV-ACLF患者制订安全、有效、规范化的人工肝治疗方案，指导临床决策、造福患者。

2.3 MARS、Prometheus系统 MARS主要基于白蛋白透析原理，同时结合HD和血液吸附的治疗模式。目前MARS对于ACLF患者生存率改善方面仍存在争议。欧洲一项大型随机对照研究[30]发现 MARS治疗组的肌酐、总胆红素下降程度和肝性脑病改善率显著高于内科组；但两组患者28 d非肝移植生存率相当(60.7% vs 58.9%，P>0.05)。Gerth等[31]报道对于伴有多脏器功能衰竭的ACLF患者，MARS治疗可以显著提高7 d和14 d非肝移植生存率，因此对于这类“高危”患者，MARS可以成为肝脏恢复或肝移植的桥梁。一项纳入16项随机对照研究的Meta分析[32]表明，与内科治疗相比，MARS治疗不能显著改善ACLF患者的28 d和90 d总体生存率。

Prometheus系统是在MARS基础上进行了改良与优化，由成分血浆分离吸附系统以及高通量血液透析的体外肝脏解毒系统组成[33]。与MARS相比，Prometheus系统具有更高的清除毒素的作用，特别是与白蛋白紧密结合的毒素，而对血氨、胆汁酸的清除，两者没有显著差异[34]。Prometheus系统可以有效的降低肝衰竭患者的颅内压，缓解肝性脑病，促进肝功能的恢复或桥接至肝移植[35]。研究[36]表明,与内科治疗相比，Prometheus系统并不能显著提高肝衰竭患者的28 d和90 d生存率；同时由于治疗费用昂贵及出血风险等，近些年在临床应用较少。

3 组合型NBAL在肝移植围手术期的应用

NBAL在肝移植围手术期发挥着重要的“桥梁”作用。肝移植术前积极行NBAL治疗，可以为肝衰竭患者等待肝源争取更多时间，在一定程度上扩大了肝移植手术的指征[37]；对于肝移植术后发生排异反应或移植肝无功能期的患者，尽早启动NBAL治疗可以改善其临床预后[38]。PE联合持续性静脉-静脉血液透析滤过(continuous venous venous hemodialysis filtration，CVVHDF)组合模式在肝衰竭患者肝移植术前应用较多。邝永玲等[39]发现，在肝移植手术前予以PE联合CVVHDF治疗可以减轻内毒素、炎症因子等对肝细胞的继发性损伤作用，改善患者的临床症状和短期预后。另一项研究[40]发现合并Ⅲ～Ⅳ期肝性脑病的ACLF患者在行肝移植术前接受PE联合大剂量CVVHDF治疗，可以有效改善肝性脑病，降低总胆红素、血肌酐、乳酸水平，为肝衰竭患者接受肝移植手术争取更多时间。近期有学者[41]将DPMAS联合小剂量PE治疗模式应用于肝移植围手术期肝衰竭患者，经过治疗后患者临床症状得到改善，总胆红素、血氨水平显著降低，但凝血功能无明显改善。由于该研究患者样本量较小，缺乏肝移植有效率及生存率方面结果，未来需要开展大样本、高质量的临床研究证实该组合模式在肝移植围手术期的安全性和有效性。

4 NBAL治疗最佳时机的选择

我国指南[1]推荐,符合条件的肝衰竭早、中期患者应尽早启动人工肝治疗。但由于肝衰竭患者的诱因、并发症及病情危重程度不同，导致该部分群体异质性较大，需要更加精确的预测模型来评估人工肝治疗介入的最佳时机。Du等[42]提出的PALS评分模型，用来预测以PE为基础的组合型NBAL治疗HBV-ACLF患者的90 d病死率。PALS评分系统主要由5个指标组成：肝硬化、总胆红素、国际标准化比值、感染和肝性脑病；经过人工肝治疗后，PALS评分为0～2分、3～5分和6～9分患者的90 d 病死率分别为5.7%、44.8%和84.3%。得出结论，PALS评分为0～2分的肝衰竭患者更可能受益于人工肝治疗。另一项研究[43]发现HBV-ACLF患者接受第1次DPMAS联合PE治疗前后总胆红素水平的比值(residual percentage of total bilirubin，RPTB)是评估患者短期预后的独立危险因素；同时将肝功能分级(CTP)评分与RPTB结合，可有效预测HBV-ACLF患者的90 d 病死率，分为预后良好组(<60%)、预后一般组(60%～80%)和预后不良组(>80%)。

其次，除了以肝衰竭的严重程度作为评判人工肝治疗的时机外，更需重视ACLF发生的时相与发病机制。肝衰竭的“三重打击”学说[25]证实在疾病发生的早期阶段，机体以免疫损伤和缺血缺氧损伤为主，大量炎症介质释放，引起机体的“炎症风暴”和内毒素血症。因此，笔者认为应将人工肝治疗的“窗口”前移，即在肝衰竭重症化倾向阶段，积极应用以DPMAS为基础的组合型NBAL治疗模式，纠正促炎因子和抑炎因子的失衡，阻止病情的进展，改善患者的临床转归。目前，对于人工肝治疗的最佳时机和治疗获益人群暂不明确，未来值得进一步研究来甄选出人工肝治疗的获益的“优势人群”。

5 小结与展望

随着ALSS的不断发展与创新，已成为救治肝衰竭患者的有效方法，组合型NBAL治疗模式更是人工肝研究的热点和未来发展趋势。尽管组合型NBAL在国内已取得很大的进展，但仍存在着以下问题：(1)NBAL治疗肝衰竭患者的短期生存率和远期生存率问题尚不明确。现有的研究多是单中心、回顾性队列研究，缺乏高证据级别的大型随机对照临床研究；其次对于对照组的选择上仍存在争议，是PE治疗组还是内科治疗组更优？(2)人工肝的个体化治疗应基于规范化治疗。我国人工肝治疗的现状表现为治疗方案参差不齐，在人工肝治疗的模式、治疗的频率、疗程以及治疗开始和停止的时机上不尽相同。如何从“个体化”治疗出发，发展建立一套系统化、规范化的诊疗体系？综上，NBAL治疗的发展是机遇与挑战并存的，期待开展更多的高质量大型随机对照临床研究及基础研究，为临床医师提供更优化的治疗决策，为患者带来更多的临床获益。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：王璐负责课题设计，资料分析，撰写论文；许文雄参与修改论文；彭亮负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。