隐源性肝硬化的临床流行病学及病理学特征

韩 瑞， 张缭云

山西医科大学第一医院 感染病科， 太原 030001

隐源性肝硬化(cryptogenic cirrhosis，CC)由于病因不详，无法针对病因进行治疗，直接影响患者的预后。近年来，随着医学技术、检测手段和临床水平的进步，对CC的认识和诊断思路也取得了积极进展，现分述如下。

1 CC的临床流行病学

1.1 CC的病因 导致肝硬化的病因有10余种，我国目前仍以HBV为主；在欧美国家，酒精及HCV为多见病因；在日本部分地区，酒精性肝病或CC是导致肝硬化的主要原因[1]。据报道[2]，我国南方地区8080例住院肝硬化患者中，CC占2.93%；针对我国温岭地区2041例肝硬化患者病因的研究[3]发现，CC患者55例，占2.69%。

根据患者的临床特征，有针对性地开展血液检查、影像学检查、病理学检查及基因检测等，多数CC最终能够得以确诊，病因大多为肝炎病毒感染、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)、自身免疫性疾病、药物或化学毒物、胆汁淤积、循环障碍、寄生虫感染、遗传和代谢性疾病等[4]。国外研究[5-6]发现NAFLD是CC的最主要病因之一。美国一项研究[7]调查了多种族队列中非裔美国人、夏威夷原住民、日裔美国人、拉丁裔和白人中慢性肝病和肝硬化的患病率，NAFLD是整个队列中最常见的CC病因。日本一项长期随访研究[1]显示，100例CC患者中NAFLD约占50%，且占比呈上升趋势。另有研究[8]表明，非肝硬化门静脉高压由于病因众多且多变，往往被纳入CC。为了确定与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病的诊断，国际专家建议将NAFLD重新命名为MAFLD，新定义建议脂肪变性程度较低或无法检测到的肝硬化患者不再归类为CC，如果符合MAFLD的诊断标准，应被视为MAFLD相关肝硬化[9]。

总体上，不同国家、不同地区CC病因构成以NAFLD/MAFLD为主，其他因素仍待进一步研究。

1.2 CC的临床特征 CC的概念已经存在了几十年，随着诊断技术的进步和致病机制的阐明，其临床特征也不断发生变化[10]。

1.2.1 成人CC的临床特征 NAFLD曾被认为是最有可能导致不明原因肝硬化的原因[11]。NAFLD是代谢综合征的肝脏表现，因此通常与其他疾病有关，即2型糖尿病、高血压、血脂异常，甚至冠心病。因此，CC被预计可能有更高的发病率，甚至肝外并发症相关病死率，但目前尚未得到证实。马来西亚的一项为期5年的回顾性队列研究[12]比较了CC和非CC的临床结果，与非CC相比，CC患者在初诊时年龄较大，女性较多，病情严重程度较轻，代谢综合征患病率较高，包括代谢综合征的各种疾病成分，如2型糖尿病、高脂血症和高血压。美国一项研究[13]显示，与HCV相关肝硬化患者相比，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关肝硬化和CC患者年龄更大，女性更多，BMI更高，糖尿病和高血压的患病率更高，但两组的MELD评分相似。美国另一项研究[14]比较了CC患者和病例对照组中糖尿病和肥胖症的患病率，与年龄和性别匹配的病例对照组相比，CC患者的肥胖和糖尿病患病率更高。在一项墨西哥梅斯蒂索混血人群134例CC患者的病例对照研究[15]中，CC组代谢综合征、肥胖和2型糖尿病患病率高于疾病对照组(包括81例慢性丙型肝炎患者，33例酗酒患者和20例自身免疫性肝病患者)；在性别、年龄或肝功能检查方面，两组无显著差异；CC患者组代谢综合征、肥胖和2型糖尿病患病率高于其他原因继发肝硬化患者。此外，与其他原因继发肝硬化患者相比，CC组高尿酸血症患病率更高。意大利一项超过42个月的随访研究[15]评估了CC与年龄和Child-Pugh分级相匹配的HCV相关肝硬化的特征和结果，确诊时CC的中位年龄为66岁，Child-Pugh A、B、C级分别为47%、31%和22%；CC患者中代谢综合征、超重/肥胖、高BMI、糖代谢异常、高血压、血脂异常、高尿酸血症、心血管疾病、肝外癌、胆结石患病率较高。以上研究结果均支持NAFLD可能是某些CC患者病因的假设。

但也有数据[16]表明，CC和NASH在风险角度上是不同的，不能假设目前被诊断为CC的患者是从NASH进化而来的。此外，不能假设肥胖或2型糖尿病合并CC的患者存在NASH相关肝硬化。另有研究发现，一些罕为人知的情况也与CC的发展有关，例如，CC可见于被称为线粒体病的原发性神经肌肉疾病组[17]；家族性地中海热也被报道与CC有关[18]；CC可见于系统性红斑狼疮，推测与自身免疫过程有关[19]；CC更罕见合并阿尔斯特伦综合征[20-21]。因此，与非CC患者相比，临床上成人CC患者多为年龄较大的女性，合并症患病率也更高。综合上述研究结果，CC患者的合并症可能包括代谢综合征、2型糖尿病、肥胖和高脂血症，高尿酸血症是否为CC患者的合并症仍有待进一步研究。此外，CC也可见于某些罕见病。

1.2.2 儿童和青少年CC的临床特征 肝硬化在儿科人群中较少见，儿童肝硬化的病因与成人不同。据估计，5%～15%的儿童肝硬化病例被归类为CC[22]。肝豆状核变性、胆道闭锁、CC和自身免疫性肝炎是儿童肝硬化最常见的原因，其他少见的原因包括酪氨酸血症、糖原储存疾病、囊性纤维化、进行性家族性肝内胆汁淤积症和心脏病因等[23]。儿童和青少年的肝硬化症状、并发症与成人相似，最常见的临床表现是黄疸(67.9%)、腹水(44.3%)，常见并发症包括食管胃底静脉曲张出血、自发性细菌性腹膜炎。然而，儿科患者肝硬化的首发症状往往是体质量增长较慢[24]。针对儿童CC潜在病因的研究较少，肝豆状核变性、进行性家族性肝内胆汁淤积症、乳糜泻和溶酶体酸性脂肪酶缺乏症是许多已知病因中的一部分，该人群在接受高通量基因检测前均被归类为CC[22,25-27]。

1.3 CC的临床结局 据报道[28-29]，CC占终末期肝病患者的3%～31%。CC占肝移植患者的7%～14%，是原位肝移植的常见5种适应证之一[30]。

马来西亚的一项研究[31]显示，在疾病早期，与非CC患者相比，CC患者的住院时间较长，可能与CC非肝脏相关的发病率有关，导致住院时间延长的非肝脏相关疾病可能包括中风和心血管疾病，这两种疾病都与NAFLD相关。由于CC患者合并疾病的比例更高，治疗相关经济负担更大，患者接受肝移植的依从性更低。然而，CC患者的存活率与非CC患者相比无显著差异[12]。随着临床认识的不断提升，在既往10年中，美国地区NASH相关肝硬化作为肝移植的适应证显著增加，NASH相关肝硬化和CC已成为肝移植的第二常见适应证[32]。由于NAFLD目前尚无特异性治疗方法，因此NASH或进展型NAFLD在不久的将来可能成为肝移植最常见的适应证[33]。美国一项研究[13]表明，与HCV相关肝硬化患者相比，NASH相关肝硬化和CC患者以及低MELD评分患者的疾病进展较慢，接受肝移植的可能性较小，死亡或因病情太重而被从肝移植等待名单中删除的可能性更大。在NASH相关肝硬化和CC患者中，每年有2.7%发生肝细胞癌，而在HCV相关肝硬化患者中，该占比为4.7%。美国另一项大数据研究[34]中提出，尽管NASH和CC都是在代谢异常的背景下发生的，但CC的发病机制可能主要是由更强烈的纤维化过程而非炎症过程推动的。NASH和CC患者有相似的人口学特征，但CC患者有更活跃的纤维化和发生更高的肝脏相关临床事件风险。一项回顾性队列研究[35]发现，酒精性肝硬化患者的总体长期存活率与CC无明显差异，二者中大多数死亡患者主要与肝病有关，并可以根据确诊时的年龄和Child-Pugh分级来预测。

可见，CC的结局多表现为疾病进展较慢、合并症比例高、住院时间延长、经济负担更大、接受肝移植的可能性小，CC患者有更高的肝脏并发症发生风险，但是CC患者与非CC患者之间的病死率无显著差异。

2 CC的病理学特征

CC至今尚无统一的诊断标准，是经广泛的评估排除当时已知或可识别的病因后做出的诊断。肝穿刺活组织检查有助于CC患者病因的明确诊断[27]。研究[36]表明，5%～15%的NASH患者将在5～15年内发展为肝硬化，流行病学数据支持NASH的进展是肝硬化更常见的原因之一，在组织学上表现为非特异性，临床上往往表现为“不明原因”[1]。NAFLD及NASH具有典型的组织学特征，包括肝细胞脂肪变性、气球样变性及Mallory-Denk小体形成，肝细胞损伤、小叶炎症和/或窦周纤维化[37]。然而，这些组织学特征通常在进展至肝硬化后消失，从而无法诊断肝硬化病因。因此，当此类患者进展至肝硬化时，往往不可能准确地做出NASH的诊断[14]。通常情况下，仅根据临床特征诊断CC是不够的，仍需要详细的症状、体征和血清学指标等临床资料作为诊断依据，尽管如此，仍然有少部分肝硬化患者病因不清。

有研究[38-39]报道，CC患者的肝组织学检查未见有过度脂肪堆积(脂肪变性)，缺少特征性组织学来区分肥胖和非肥胖的CC，可能是由于肝脂肪变通常随着NASH进展到肝硬化而消失。在NASH患者中，门静脉血液分流、肠道吸收的脂肪向肝脏输送减少、热量摄入减少以及肝窦毛细血管化是脂肪变性随着肝病进展而消失的可能机制[14]。

美国一项研究[37]回顾了表现为肝硬化且缺少足够的组织学特征来诊断NASH，但先前有组织学结果证实的非肝硬化NASH患者的活组织检查结果，显示大块脂肪变性虽然在非肝硬化NASH标本中均匀存在，但在晚期NASH相关肝硬化标本中呈下降趋势，对晚期NASH相关肝硬化与病毒性肝炎相关肝硬化的鉴别诊断无益。然而，晚期NASH相关肝硬化中气球样细胞、Mallory-Denk小体和巨线粒体的存在以及凋亡小体的缺失与HCV相关肝硬化相比有显著不同。其研究结果提供了进一步的组织学证据来支持NASH发展到晚期这一阶段，NASH的诊断特征缺失导致组织学诊断为非特异性肝硬化，临床诊断为CC，这是部分肝硬化不能明确病因的原因。提示有必要进行进一步的研究，以了解随着疾病的进展脂肪变性丢失的机制，并开发先前脂质诱导的氧化损伤的其他组织学标志物。

Nalbantoglu 等[40]回顾了病理学检查在CC诊断中的作用，CC主要包括4种组织学类型：肝炎型、脂肪型、胆汁型和无模式。(1)肝炎型：部分CC明显表现为慢性病毒性肝炎样型，而病原学检查结果为阴性。其组织学特征包括以汇管区为基础的炎症，有时伴有淋巴细胞聚集、胆管损伤、界面炎以及不同程度的小叶炎症并伴有嗜酸性细胞坏死。隐匿性HBV、HCV、HEV感染、临床无症状性自身免疫性肝炎、乳糜泻、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、肝豆状核变性和家族性地中海热均为该型的考虑因素。(2)脂肪型：随着疾病的进展，NASH的活动性病变可能会消失，发生肝硬化后NAFLD的组织学变化可能很小或没有，其组织学包括小簇脂肪、糖原核、气球样肝细胞和Mallory-Denk小体、巨线粒体以及肝细胞凋亡[35，41]。该型考虑因素还包括酒精性肝病、肝豆状核变性和溶酶体酸性脂肪酶缺乏症。(3)胆汁型：一般来说，肝硬化的胆道类型主要以汇管区为基础，典型特征包括明显的细胆管反应伴随炎症，汇管区周围肝细胞内胆盐淤积在肝硬化结节周围产生“晕征”效应。该型最常见的病因包括原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎和胆道梗阻引起的继发性胆汁性肝硬化。此外，临床表现不典型的“抗线粒体抗体阴性原发性胆汁性胆管炎”或小胆管原发性硬化性胆管炎、胆汁酸合成缺陷也应考虑在内。(4)无模式：一些非特异性组织学特征包括小叶和间隔内的轻度炎症、糖原核、少量脂肪和轻度的细胆管反应，部分NASH、酒精性肝病和肝豆状核变性可能表现为该型中的一种[35]。

总而言之，CC尽管临床上病因不明，但组织学在某些情况下可以显示出细微的特征，指向可能的病因。

3 总结

随着诊断技术的不断提高，以往被认为是CC的患者，其病因将逐渐被明确。不同国家、地区、人群的CC病因构成有所不同，成人CC患者多为年龄较大的女性，其合并症患病率更高，合并症可能包括代谢综合征、2型糖尿病、肥胖和高脂血症，高尿酸血症是否为CC患者的合并症仍有待进一步研究。随着MAFLD这一新概念被广泛认知并排除在CC之外，CC的病因排查需侧重于某些罕见病。儿童肝硬化患者中，CC占5%～15%。CC的结局多表现为疾病进展较慢、合并症比例高、住院时间延长、经济负担更大，CC患者有更高的肝脏并发症发生风险。典型的CC包括4种病理组织类型，当NASH患者出现晚期肝硬化时，其典型的组织学特征也随之消失，此时应注意仔细询问病史，谨慎诊断。确定CC的病因对于精准治疗十分重要，未来应继续探索其他迄今尚未认识到的肝硬化原因。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：韩瑞负责文献查找，资料分析，撰写论文；张缭云负责拟定写作思路，指导撰写文章，修改论文并最后定稿。