自拟益肾降糖方联合西药治疗糖尿病肾病疗效及对氧化应激指标、血管内皮活性的影响

罗穆玲，区岛良，陈少花，张 鲲

(儋州市人民医院，海南 儋州 571799)

糖尿病肾病(DN)是一种以持续性蛋白尿和肾功能进行性下降为特征的临床综合征，据报道DN发生在20%～50%的糖尿病患者中，是许多糖尿病人群中终末期肾病(ESKD)的最常见原因[1-2]。由于多种因素的影响涉及复杂的病理机制，DN的治疗目前尚无特效的措施，主要采取控制高血糖、控制血压、纠正脂质代谢紊乱、治疗肥胖等措施，以防止进一步肾损害[3-4]。因此，找到可用于有效治疗DN的药物至关重要。中医学认为DN属于“下消”“肾消”“尿浊”“水肿”等范畴，辨证以肝肾阴虚多见，因此治疗上应以补益肝肾、益气养阴为主[5-6]。本研究观察了自拟益肾降糖方联合西药治疗DN的疗效，并探讨了对氧化应激指标、血管内皮活性的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 ①糖尿病诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]，DN诊断参照《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》[8]。②中医诊断参照《中医内科学》[9]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]，辨证为肝肾阴虚型：主症为尿浊、腰膝酸软、神疲乏力、心悸不宁、少气懒言；次症为口中黏腻，胃纳减退；舌脉：舌紫暗，脉沉或细数。

1.2纳入标准 ①符合上述诊断标准且辨证为肝肾阴虚、瘀浊阻络型者；②DN分期Ⅲ～Ⅳ期；③年龄40～75岁；④患者依从性好；⑤病历资料完整；⑥对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.3排除标准 ①1型糖尿病者；②其他原因如慢性肾病、痛风、原发性高血压等引起的蛋白尿者；③凝血、肺功能或肾功能异常者；④对研究药物不耐受者；⑤合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病、造血系统疾病者。

1.4一般资料 从2020年10月—2021年9月在儋州市人民医院治疗的DN患者中选取符合标准者92例，按简单随机数字表法分为2组：对照组46例，男24例，女22例；年龄(58.4±4.5)岁；病程6～15(10.2±4.1)年；DN分期：Ⅲ期27例，Ⅳ期19例。研究组46例，男26例，女20例；年龄(59.6±4.8)岁；病程5～16(9.7±4.2)年；DN分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期21例。2组患者年龄、性别、病程、DN分期比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究经海南省儋州市人民医院伦理委员会批准(LLSP2022001)。

1.5治疗方法 2组患者均给予常规健康饮食教育、合理运动等基础治疗，并给予常规西药治疗：[盐酸吡格列酮片(北京太洋药业股份有限公司，国药准字H20063525，规格：30 mg/片)口服，每次1片，每日1次]，若血糖控制不佳，改为皮下注射胰岛素降糖；依那普利(济南利民制药有限责任公司，国药准字H20066730，规格：10 mg/片)口服，每次1片，每日1次；阿托伐他汀钙片(乐普制药科技有限公司，国药准字H20133127，规格：10 mg/片)口服，每次1片，每日1次。研究组同时给予自拟益肾降糖方治疗，药物组成：黄芪30 g、党参15 g、山药12 g、山茱萸肉12 g、五味子12 g、熟地黄15 g、麦冬12 g、泽泻10 g、茯苓10 g、丹皮10 g、炙甘草6 g，1剂/d，每日分早晚温服。2组疗程均为3个月。

1.6观察指标

1.6.1中医症状积分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]，对中医主症和次症进行半定量评分，分为无、轻、中、重4级，主要症状按0，2，4，6评分，次要症状按0，1，2，3评分，计算各项评分总积分。

1.6.2实验室指标 分别于治疗前后静脉采血10 mL，经3 500 r/min离心分离血清，并置于-20 ℃保存待测。采用血糖分析仪(HLC-723G7型，Tosoh公司)检测患者治疗前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)水平。采用ELISA法严格按照操作说明检测血清中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平。采用放射性免疫法检测血清中一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、血管内皮生长因子(VEGF)水平。采用全自动生化分析仪检测血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)水平。收集24 h尿液，检测尿白蛋白含量，计算尿白蛋白排泄率(UAER)。

1.6.3临床疗效 治疗3个月后，参照文献[11]及临床症状改善情况，将临床疗效分为显效、有效及无效。显效：临床症状基本消失，24 h尿微量白蛋白降低幅度≥50%，中医症状积分减少>70%；有效：临床症状显著改善，24 h尿微量白蛋白降低幅度<50%，中医症状积分减少30%～70%；无效：症状未见明显改善甚至加重，中医症状积分减少<30%，24 h尿微量白蛋白降低幅度未达到有效标准。总有效率=(显效例数+有效例数)/总病例数×100%。

1.6.4安全性 记录2组患者治疗期间不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组治疗前后中医症状积分比较 2组治疗前中医症状积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后，2组患者中医症状积分均显著降低(P均<0.05)，且研究组中医症状积分较对照组低(P<0.05)。见表1。

表1 2组糖尿病肾病患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.22组治疗前后血糖指标比较 2组治疗前血糖指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗3个月后，2组患者FPG、2hPG、HbA1c均显著降低(P均<0.05)，且研究组患者上述指标均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组糖尿病肾病患者治疗前后血糖指标比较

2.32组治疗前后氧化应激指标比较 2组治疗前氧化应激指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗3个月后，2组患者MDA水平均显著降低(P均<0.05)，GSH-Px、SOD水平均显著升高(P均<0.05)；且研究组GSH-Px、SOD水平均显著高于对照组(P均<0.05)，MDA水平显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组糖尿病肾病患者治疗前后氧化应激指标比较

2.42组治疗前后血管内皮活性物质水平比较 2组治疗前血管内皮活性物质水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗3个月后，2组患者NO水平均显著升高(P均<0.05)，ET-1、VEGF水平均显著降低(P均<0.05)；且研究组NO水平显著高于对照组(P<0.05)，ET-1、VEGF水平均显著低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组糖尿病肾病患者治疗前后血管内皮活性物质水平比较

2.52组治疗前后肾功能指标比较 2组治疗前肾功能指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗3个月后，2组患者SCr、BUN、UAER均显著降低(P均<0.05)，且研究组均显著低于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组糖尿病肾病患者治疗前后血管内皮活性物质水平比较

2.62组临床疗效比较 治疗3个月后，研究组总有效率为91.3%(42/46)，对照组总有效率为78.2%(36/46)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组糖尿病肾病患者治疗3个月后临床疗效比较 例(%)

2.72组安全性比较 2组患者在治疗期间均未出现不良反应。

3 讨 论

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，长期的高血糖水平会导致多种组织的慢性损伤和功能障碍，可累及眼、肾脏、心脏、血管和神经系统[12]。DN是长期高血糖通过多种机制诱发的主要微血管并发症之一，流行病学研究表明DN影响至少30%的糖尿病患者[13-14]。目前治疗DN的有效、特异性药物稀缺。

中医学认为DN的主要病机为肝肾阴虚，《景岳全书》云：“下消者，下焦病也。小便黄赤，为淋为浊。如膏如脂……其病在肾。”肾藏经为先天之本，主水，肾气不固则小便频数，随着肾元受损的不断加重，遗漏在尿中的蛋白会逐渐增多。因此，肾元受损、肾阴亏虚贯穿消渴病发病始终。肾阴虚与肝阴虚联系密切，《医宗必读》云：“乙癸同源，肾肝同治。”肾藏精，肝藏血，精可化血；肾主水，肝属木，肾水不足，水不涵木，木失水养，致肝阴亏虚；若肝阴先虚，迁延日久，必竭肾水，致肾阴亏虚，肾络失养，可见腰膝酸软。肝主疏泄，肾主藏精，两者相互制约，若肝失疏泄，气郁化火，火盛伤阴，下劫肾阴，使肾失封藏而见尿浊，因此治疗上应以补益肝肾为主[15]。自拟益肾降糖方中黄芪甘温，善入脾胃，为补中益气要药；党参甘平，长于补脾养胃，健运中气，补气力强；两药配伍，可增强补脾益气的作用。熟地黄长于滋补肝肾，益血填精；山茱萸善于滋补肝肾，缩尿涩精；山药善于益肾固精，补脾益阴。三药配伍，可增强滋肾养阴、固涩精气的作用。麦门冬长于清热养阴，具有益胃生津止渴之效；五味子善于敛心气，滋肾补阴，有宁心安神、生津止渴之功，两药配伍，可增强滋肾补阴的作用，均能用于治疗阴虚内热所致的口渴多饮者。泽泻性寒，善于泻肾经之相火；牡丹皮凉血而清肝胆之火。二药合用，肝肾同治，共奏泻虚火之功效。茯苓性质平和，补而不峻，利而不猛，既能扶正，又能祛邪；与泽泻配用，泽泻得茯苓，利水而无伤脾气；茯苓得泽泻，利水除湿之力倍増。甘草调和诸药，合而用之，则诸症可愈。

大量证据表明，慢性高血糖诱导的氧化应激可以激活体内多种代谢途径，包括脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA损伤，破坏体内平衡调节机制，并最终导致肾脏炎症和纤维化[16]。在高血糖状态下，人体会积累过多的氧自由基，诱导肾脏MDA含量显著增加，抗氧化防御能力下降。GSH-Px、SOD和MDA是抗氧化剂，调节这些抗氧化剂表达是治疗以氧化应激升高为特征的疾病的重要治疗策略[17-18]。本研究结果表明，治疗后研究组患者SOD、GSH-Px水平均显著高于对照组，MDA水平显著低于对照组，表明自拟益肾降糖方联合西药治疗可更好发挥抗氧化应激作用。此外，高血糖状态促使肾脏释放VEGF和NO以扩张传入肾小球小动脉，并释放血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和ET-1以收缩传出小动脉，从而导致高血压和DN的发生[19]。本研究结果表明，治疗后研究组患者NO水平均显著高于对照组，ET-1、VEGF水平显著低于对照组，表明自拟益肾降糖方联合西药治疗可更好发挥改善血管内皮功能作用。

在DN的进展过程中，普遍观察到肾小球和肾小管的萎缩性变化。Cr是肌肉肌酸的产物，是判断肾小球功能的指标。BUN是蛋白质分解的代谢产物，大部分通过肾脏排泄。血清Cr和BUN增高表明肾脏功能受损。此外，尿中白蛋白含量增高是DN的主要特征，临床上使用UAER来评估糖尿病患者的肾脏功能[20-22]。本研究结果表明，治疗后研究组患者SCr、BUN、UAER均显著低于对照组，表明自拟益肾降糖方联合西药治疗可更好改善患者肾功能。

综上所述，自拟益肾降糖方联合西药治疗可有效缓解DN患者临床症状，改善患者肾功能，其发挥上述作用机制可能与减弱氧化应激损伤、改善内皮功能有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。