地黄饮子对多系统萎缩、阿尔茨海默病及帕金森病异病同治机制初探

薛 静，赵 迪，王丽晔，李楠楠，王 叶，李 茜，赵倩煜，王雨晴，陈志刚

(1. 北京中医药大学，北京 100029;2. 北京中医药大学东方医院，北京 100078)

多系统萎缩(MSA)是一种中老年神经系统变性疾病，呈进行性、散发性，临床表现以帕金森症、小脑性共济失调、自主神经功能衰竭和锥体束征的组合为特征，根据其症状侧重不同，主要分为帕金森型(MSA-P)和小脑型(MSA-C)。阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿，以进行性记忆、认知功能障碍及精神行为改变为特征的神经系统变性疾病。帕金森病(PD)是脑内黑质多巴胺能神经元减少引起的以静止性震动、运动缓慢、步态不稳和肌强直等为表现的神经变性病，多见于中老年人，发病进展相对缓慢。这三种疾病在起病形式、临床表现、病理基础等方面各有偏重，但在疾病性质、中医病机、治疗方面有共同之处。临床研究发现，地黄饮子加减方不仅能有效改善MSA患者的夜尿次数及尿失禁评分、睡眠障碍、泌汗障碍、皮肤冷感觉障碍等非运动症状；还能提高MSA患者的生存质量，延缓疾病的进展[1]。一项临床研究纳入MSA患者43例，PD患者25例，结果显示地黄饮子加减方使MSA患者的MSA-NMSS总分、PD患者的UPDRS部分积分在治疗后下降；MSA和PD患者的二便障碍、睡眠障碍、流涎等症状均有改善[2]。研究发现，地黄饮子对AD患者的认知能力及生活自理能力有较好的疗效，在改善中医证候方面优于西药治疗，故本方对MSA、AD、PD均有疗效[3]。本文以脑髓理论为基础，论述地黄饮子治疗MSA、AD、PD的中医理论根据；从3种疾病共同的病理基础出发阐述温肾健脑方的现代医学作用机制，并对地黄饮子治疗MSA、AD、PD的未来研究提出思考与展望。

1 脑髓理论是地黄饮子治疗PD、MSA、AD的中医理论基础

脑髓理论是中医学研究脑与髓的生理、病理、形态及其内与脏腑经络、外与自然环境相互关系的总结。脑髓具有主运动、言语、思维、五志、记忆等功能。PD、MSA、AD多为中老年患者，肾气不足，或饮食不节，或劳逸、情志所伤，肾虚髓亏，脑髓失其濡养，元神无以依附，五神失于统摄，则出现言语、思维、记忆等障碍，表现为呆傻愚笨等症状。元神之机为七窍之司，五官是精灵之窗；若脑髓功能异常，元神失其所主，则见廉泉无以输布津液，前后二阴、鬼门等排泄异常。

MSA中医无统一病名，根据临床表现可分属于“喑痱”“骨繇”“痿证”“颤证”等范畴；陈志刚教授认为“肾虚髓减”为其发病的病机，肾藏精而主骨生髓，脑为髓海，若肾精亏虚，脑髓失去充养，则见呆傻愚笨、头晕等症；肾为做强之官，肾气不足则筋骨失养，可见行走不稳等症[4]。近年来，脑髓理论也被学者用于阐释AD的中医病机中，本病在中医属于“痴呆”范畴，其病机认为是肾精衰枯，髓海失充。痴呆多由年老体虚，气血津液运行失常，导致神机失运、心神失养、髓海不足、脑络不畅，引发本病；肝脾肾亏虚，气血运化失常出现痰浊、瘀血失于疏泄，闭阻脑络、蒙蔽脑窍而表现为痴呆[5]。 PD在中医属于“颤证”范畴，国医大师任继学等提出关于颤证发病的脑髓理论，旨在说明颤证是由于年老、先天禀赋不足、脑髓失养致虚，表现为运动迟缓，思维、记忆障碍；或情志不调而气逆上冲，饮食不节酿生痰湿，积久生热、风、瘀等，伏邪于脑髓致损，表现为肢体震颤。任继学教授认为颤证的病位在脑髓，以脑髓虚为本，兼有风、火、痰、瘀实邪致病因素，为本虚标实证[6]。

地黄饮子载于金代刘河间的《宣明论方》，由熟地黄、肉苁蓉、巴戟天、附子、山茱萸、石斛、五味子、官桂、石菖蒲、白茯苓、远志、麦门冬组成，主治肾阴阳俱虚、精血不足，脑髓失养之喑痱、颤证、痴呆等病[7]。方中熟地黄为主药，用量较轻，取其轻清之气，升降出入，迅达肢体经络，以交阴阳。“上气不足，脑为之苦倾，目为之苦眩”体现了清阳之气上升是脑髓生成的必要条件。本方所治疾病的病机为“肾虚髓减”，即肾阴阳两虚，脑髓失养而导致的脏腑功能失调。针对MSA病机中的肾精亏虚，脑髓失养，PD病机中的脑髓失养，痰、风、瘀等邪气伏邪于脑髓，以及AD病机中的肾精衰枯、髓海失聪的病理过程；地黄饮子既能补肾气不足引起的肢体活动不利，脑窍失养引起的智力障碍，又能补脾胃清阳之气，醒脑开窍。脑髓无伏邪所阻则气血通畅，脑神充养，神机统摄肢体以正常活动，膀胱正常气化失司，故MSA、PD患者神志渐清，肢体运动、二便异常减轻，AD患者的认知功能有所改善。脑络通畅，头得气血所养，不荣则痛的病理状态得以改善，故患者的头昏、头晕症状缓解。MSA、AD、PD虽为不同疾病，但都具有“肾虚髓减”共同的病机。具有“肾阴阳双补”作用的地黄饮子是针对“肾虚髓减”病机的有效方剂，故对MSA、AD、PD都具有治疗作用，这与中医理论中的“异病同治”理论相符合。

2 地黄饮子对MSA、AD、PD相同病理基础的作用效应

2.1抑制炎症反应 国内外研究发现，MSA患者的脑内存在炎症状态，可能与疾病的神经生理原因有关，在它的病理过程中有大量激活的小胶质细胞(少突胶质细胞)参与，并产生和释放一些潜在的有毒产物，如α-syn的错误折叠等引发炎症反应，导致疾病的产生[8-9]。有证据显示[10]，MSA患者的脑脊液和脑实质中的促炎细胞因子会增加；通过尸检发现，多系统萎缩患者脑组织中的小胶质细胞和星形胶质细胞出现增生。在AD的病理过程中，一方面炎性反应可促进 β 淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)的异常沉积，导致神经元丢失、老年斑形成及认知障碍；另一方面，异常沉积的Aβ可作为炎性介质诱导炎性反应的发生。阿尔茨海默病患者脑内Aβ沉积越多，炎性反应就越明显。因为随着中枢神经系统退化，小胶质细胞表达的Toll样受体水平增加，并与淀粉样蛋白相结合，激活小胶质细胞活化肿瘤坏死因子-κB，进而促进肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL-6)等炎性因子基因的转录，出现炎症反应导致组织损伤[11]。在PD的病理过程中，黑质纹状体系统中，小胶质细胞受外界刺激损伤，出现形态显著改变，产生并释放大量的炎性因子如IL-6、IL-1β、TNF-α等，并快速移动到受损部位，参与组织损伤修复及疾病的神经炎症反应中[12-13]，进而导致局部组织产生炎症反应。另有研究对MSA患者和PD患者慢性炎性过程中细胞因子浓度进行分析，发现PD患者炎性因子IL-7和TNF-β的浓度较高，MSA患者的T细胞因子水平总体较低，而PD患者的血清细胞因子水平稍高。两种疾病的IL-4、IL-15、IL-2和IL-9因子浓度的变化率较正常人显著加快[14]。

地黄饮子在MSA、AD、PD这3种疾病的病理过程中起到炎症抑制的作用。IL-1是炎症免疫反应的初始调控因子，可诱导机体的防御和炎性反应[15]。在MSA患者和MSA转基因动物模型中存在炎症反应[16]， TNF-α 是一种对肿瘤有特异性杀伤力的细胞因子，具有广泛生物学效应，主要参与机体的免疫调节和炎症反应，可作用其他炎性细胞或蛋白表达，产生级联反应[17]。地黄饮子通过干预AD 模型大鼠，能够下调海马神经元IL-1β和TNF-α的过表达，抑制小胶质细胞的活化与增生，减少Aβ的异常沉积同时减轻炎性反应对海马神经元的损伤[18]。地黄饮子通过调控下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，干预帕金森大鼠模型，能够使PD组大鼠的脂褐素、单胺氧化酶含量减少，黑质区多巴胺能神经元增多，使小胶质细胞释放的炎性因子减少，进而减轻局部组织的炎症反应[19]。在动物实验中，地黄饮子干预AD组和PD组后，发现AD组海马CA1区神经细胞层数有所增加，细胞空泡样变性改善；PD组黑质区多巴胺能神经元的数目较服用地黄饮子前有所增加，胶质细胞数目较前减少[20]。

2.2抗氧化应激 氧化应激在MSA、AD、PD脑神经元的病变过程中占有重要地位；当氧化应激发生时，过量的自由基会引起脂质、核酸及蛋白质的过氧化，导致线粒体膜的结构破坏、核酸链断裂、细胞崩解等，最终出现神经元的变性死亡[21]。在MSA方面，α-突触核蛋白在少突胶质细胞内堆积、变性，使神经元髓鞘变性脱失，激活小胶质细胞产生活性氧，诱发氧化应激反应，出现神经元的变性死亡[22]。在AD方面，小胶质细胞受Aβ刺激后产生活性氧，能促进核转录因子NF-κB激活，增强Caspase-3酶的活性，最终引起神经元的变性死亡[23]。在PD方面，多巴胺在自身氧化或降解的过程中，能释放并产生大量的活性氧引起脂类、DNA、蛋白质的过氧化，从而加剧多巴胺能神经元的损伤[24]。

地黄饮子具有抗氧化应激作用。在MSA方面，脑内α-突触核蛋白的沉积及炎症反应形成毒性环路，相互影响发生氧化应激，损伤神经元的生理功能。地黄饮子中五味子的有效成分五味子醇乙素有丰富的二苯并环辛二烯，作用于靶向转化生长因子-β1，减少细胞氧化应激损伤和凋亡[25]。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)可清除自由基及过氧化物，T-SOD在机体的抗氧化与氧化平衡中占有重要地位，而脂质过氧化产生的丙二醛与磷脂、蛋白质结合，较易损伤细胞膜，最终引起神经功能障碍。有研究显示，熟地黄可提高D-半乳糖衰老模型大鼠脑组织SOD活性，减少β- 半乳糖苷酶活性表达和过氧化脂含量，提高脑组织的抗氧化能力，减缓脑细胞衰老进程[26]。Wang等[27]研究地黄及活性成分，发现梓醇中的环烯醚萜苷的抗氧化等特性能对抗氧化应激效应，提高神经元保护能力。在AD方面，地黄饮子通过调节AD大鼠CREB/PCG-1α信号通路，提高线粒体功能及机体的抗氧化酶活性，以改善大鼠的记忆和认知障碍[28]。此外，地黄饮子中远志的有效成分：远志皂苷+β-细辛醚通过抑制AD小鼠ROS产生机制，增强Akt表达，降低GSK -3β活化，达到在海马神经元氧化应激损害中的保护作用[29]。地黄饮子能够抑制pp65，减少细胞炎性因子TNF-α和IL-1的释放，减轻海马及皮质神经元的损伤，以提高AD小鼠的学习记忆能力[30]。在PD方面，有研究显示地黄饮子中的多种中药成分可拮抗氧化应激反应，其中淫羊藿苷可降低PD中ROS含量，减少活性氧对脂类、蛋白质的过氧化，减轻氧化应激损伤，以实现DA神经元的保护作用，从而延缓PD进程[31]。有关动物实验发现，使用地黄饮子干预后，PD和AD动物脑组织中单胺氧化酶和脂褐素含量显著降低，说明地黄饮子可以调控大鼠下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能，提高脑组织抗氧化能力并抑制其老化[32]。

2.3神经元的保护作用 MSA、AD和PD虽具有不同的病理过程，但最终会引起脑神经元的损伤。多系统萎缩一方面可因少突胶质细胞变性，诱发氧化应激反应，进而导致神经元损伤死亡；另一方面，可因神经元本身的α-synuclein异常聚集，影响神经细胞，最终使神经元损伤甚至死亡。PA的主要病理特征为海马区出现Aβ沉积和tau 蛋白过度磷酸化，使神经元纤维缠结甚至神经细胞的凋亡。PD的发病可因神经系统老化或α-synuclein基因突变，通过炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等机制，导致黑质多巴胺能神经元大量变性、丢失而发为此病。

地黄饮子具有神经元保护作用。在MSA方面，血脂中的胆固醇是神经髓鞘的重要组成部分，它通过参与辅酶Q10的代谢过程，减缓神经细胞的凋亡速度；此外，它通过影响脂筏结构，降低α-突触核蛋白的异常堆积[33]。地黄饮子中的石菖蒲、茯苓、远志能够调节人体的血脂水平和改善MSA患者的认知功能[34]。研究发现，在MSA疾病发生时，中枢神经系统中的脑源性神经营养因子(BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)会出现异常[35]。石菖蒲根茎中的主要活性成分细辛脑能在动物模型上分泌和表达星形胶质细胞中的神经营养因子，如GDNF、BDNF等，以发挥保护脑神经元的作用。在AD方面，脑内Aβ毒性蛋白的沉积影响神经元的正常功能。地黄饮子能够减轻β淀粉样蛋白(Aβ)1-42对线粒体的损伤，提高SH-SY5Y细胞的存活率，抑制细胞凋亡，从而起到神经保护作用，以防止PA的发生或进展[36-37]。在AD的发展过程中，脑内神经元会出现不同程度的损伤和凋亡。海马是学习记忆的重要部位，该部位神经细胞损伤，则引发记忆、学习能力的下降。研究发现，地黄饮子一方面能减轻模型大鼠海马区病理损伤，抑制神经元细胞凋亡，以有效提高AD 模型大鼠的记忆与学习能力；另一方面，通过抑制炎性通路p38-NF-κB的活性，提高快速老化小鼠的抗氧化能力与海马组织中乙酰胆碱的表达，减少Aβ在海马区的沉积等[38]。另有研究发现，地黄饮子通过抑制能量代谢障碍引起的内质网应激(ERS)，使内质网分子伴侣蛋白GRP78表达量降低，抑制UPR通路ATF4/CHOP的激活，从而促进凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax的表达，降低小鼠的神经元损害，由此减轻AD小鼠早期能量代谢障碍，从而缓解AD症状[39]。在PD方面，地黄饮子对多巴胺神经元有保护作用[40]。γ-氨基丁酸(GABA)受体和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体属于兴奋性氨基酸，过度激活后会引起神经元损伤。研究发现熟地黄干预治疗PD大鼠模型后，脑内兴奋性氨基酸产生的毒性会降低，从而能缓解PD的异动症状[41]。管花肉苁蓉通过影响PD模型小鼠GDNF来抑制细胞凋亡，从而对多巴胺能神经元起到保护作用[42]。此外，复方地黄方通过提高PD模型大鼠纹状体内GDNF的表达，抑制多巴胺神经元的损伤及凋亡，从而减少左旋多巴的毒性反应[43]。地黄饮子还可以减少多巴胺的降解，提高黑质区受损细胞的修复力，增加DA神经元数目，进而改善帕金森症状[19]。

2.4调节泛素-蛋白酶体系统 泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)与MSA、AD和PD等神经退行性疾病的发生有着密切的关系，它的主要功能是参与细胞内聚集或异常折叠蛋白质的降解，维持细胞内正常的新陈代谢。在这个过程中，首先是泛素对蛋白质进行标记，通过20S蛋白酶体复合物进行选择性地识别、降解有异常折叠或聚集蛋白质，完成细胞或人体代谢的自我修复[44]。在多系统萎缩患者病理学机制中，发现神经胶质细胞内有异常沉积的神经毒性蛋白，即α-syn，它能影响神经的传导，引发神经细胞的损伤甚至死亡。UPS可有效降解细胞内发生错误折叠、异常聚集的α-syn，在MSA的疾病过程中发挥着重要的调控作用。泛素-蛋白酶体系统由泛素(Ub)和相关酶及蛋白质底物构成，张瑞锋等[45]通过对13例患者进行皮肤采样活检，其中健康组(8例)和MSA组(5例)，观察 Ub及α-syn指标及表达的变化。结果发现，MSA组患者皮肤采样中Ub及α-syn两个指标的表达水平较健康对照组有所上升，说明UPS的调控功能参与多系统萎缩的病理过程。在阿尔茨海默病中，aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化是其病理特点，tau蛋白过渡磷酸化会导致神经元纤维缠结(neur ofibrillary tangles,NFT)。泛素C末端水解酶L1(UCH-L1)作为去泛素化酶的重要成员，与NFT的数量呈反比，它能减少Tau 蛋白过度磷酸化，进而缓解NFT的过量产生，在UPS过程中发挥着维持泛素单体水平的重要作用[20，46]。在PD方面，机体功能的衰老引发会使UPS的调控功能缺陷，Parkin蛋白、UCH-L1、a-syn蛋白的异常折叠，最终导致帕金森病的发生[47]。

地黄饮子能够改善UPS功能缺陷。通过动物行为学发现，具有补肾填精疗效的地黄饮子通过提高机体的衰老功能，调节UPS功能缺陷，减少a-syn蛋白的异常折叠、aβ沉积、Tau 蛋白过度磷酸化以降低AD、PD、MSA退行性疾病的发生率[20]。帕金森病中的UCH-L1和Parkin蛋白能反映UPS的功能状态，颜静等[48]通过对小鼠模型进行药物干预(熟地、山茱萸组成的抗帕颗粒)，结果显示该中药方能够影响UPS功能提高UCH-1的蛋白量，阻断帕金森模型小鼠黑质纹状体部位中毒性蛋白α-syn 的异常聚集，降低PD的发病率。孔明望[49]将70只大鼠随机分为健康组、假手术组、中药组等7组，运用补肾化痰法干预AD模型大鼠，结果显示该方法通过提高AD模型大鼠皮质区与海马区中泛素、泛素激活酶、泛素结合酶的蛋白含量，增强UPS功能调节，加速神经毒性蛋白的降解，减少NFT形成，最终减轻AD模型大鼠脑组织中的病理损伤，提高AD大鼠的学习记忆功能，从而缓解疾病的发生。

3 小结与展望

地黄饮子汤治疗MSA、AD、PD这3种疾病有效的原因可以从祖国医学和现代医学两方面解释。在祖国医学方面，基于脑髓理论分析MSA、AD、PD，三者都以“肾虚髓减”为核心病机，因此具有滋肾阴、补肾阳、填精益髓治法的地黄饮子是以脑髓理论为指导的有效方剂，故地黄饮子对MSA、AD、PD具有异病同治的作用；在现代医学方面，有效抑制炎症反应、氧化应激、脑神经元损伤、泛素-蛋白酶体系统缺陷是地黄饮子治疗MSA、AD、PD的共同机制。

“肾虚髓减”以脑髓理论为基础，是MSA、AD、PD的核心病机。在“肾虚髓减”病机的理解方面，“肾虚”是MSA、AD、PD发病的前提，这3种疾病以中老年起病，先天禀赋不足、肾精亏虚，表现为神经元的老化，更易损害调节泛素-蛋白酶体系统，诱发炎性反应和氧化应激反应。“髓减”是MSA、AD、PD发病的共同病理基础。而“髓减脑消”可认为与发病中神经元变性坏死，神经元大量丢失有关。在3种疾病的病理过程中，能够刺激炎性因子的释放，发生炎症反应，最终导致神经元的损伤；此外，过量的自由基会引起脂质、蛋白质等的过氧化，发生线粒体膜的结构破坏、细胞崩解等氧化应激反应，UPS功能缺陷，最终出现神经元的变性死亡。

目前，地黄饮子治疗MSA、AD、PD这3种疾病，尤其是对MSA的整体调节的作用机制及作用效应等药动学、药理学研究不完善，仍需进一步研究。从理论上探讨，地黄饮子具有治疗多种神经退行性病变的可行性，目前尚有待于深入发掘其临床疗效。相信随着对地黄饮子的深入研究，其将成为指导临床治疗MSA、AD、PD的重要方剂，为这类难治性疾病提供异病同治的治疗思路。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。