复旦大学邵志勇团队揭示肠道神经内分泌信号轴调控秀丽隐杆线虫大脑突触组装

2022年6月24日，来自复旦大学脑科学研究院的邵志勇团队在EMBO Reports杂志上在线发表题为“Gut neuroendocrine signaling regulates synaptic assembly in C.elegans”的文章。该文章利用于秀丽隐杆线为动物模型，发现虫肠道内的Wnt-神经内分泌信号通路调控神经环（相当于脊椎动物的大脑）中神经元间的突触组装。

人类的大脑是由近千亿个神经元通过精确的突触连接而成的高度复杂的神经网络。突触连接在发育或者维持过程出现异常均会导致神经或精神疾病。突触发育收到许多信号的精确调控。例如，高度保守的Wnt经典和非经典通路在脊椎动物和无脊椎动物的突触发育过程中都发挥着重要的调控作用。然而，目前的研究只发现了Wnt直接作用在神经系统中，对于Wnt是否能够通过其他组织调控突触发育尚不清楚。近年来，肠道微生物对神经发育和功能的调控作用逐渐被认可，但肠道自身是否能够直接调控神经发育以及背后的分子机制尚不清楚。

秀丽隐杆线虫C.elegans是一种生活周期短、神经系统简单、便于遗传操作、在体荧光标记和活体成像的动物模型。此外，线虫的神经系统的结构在细胞和分子水平和高等动物高度相似，神经发育和功能的调控机制高度保守。

邵志勇团队在前期的研究中发现，由CWN-2/Wnt，CFZ-2/Frizzled，SYS-1/β-Catenin，POP-1/TCF组成的经典Wnt信号通路调控神经环中的中间神经元AIY突触的形态。通过组织特异性拯救分析发现CWN-2/Wnt不仅在神经系统中发挥功能，还在肠道中发挥作用。在本研究中，该团队发现CWN-2/Wnt通过激活肠道内的CFZ-2/SYS-1/POP-1信号通路，发挥调控神经元AIY突触前组装的功能。线虫的肠道由单层细胞围成的管状结构，和神经环没有直接接触，因此最有可能通过分泌分子调控神经环中神经元的突触发育。通过RNAi敲低筛选肠道中高表达的神经内分泌分子，研究团队发现在肠道中该经典Wnt信号通路调控NLP-40神经肽表达，而成熟的神经肽NLP-40在肠道内分泌到线虫的假体腔扩散到神经环，然后与AIY神经元上的受体AEX-2/GPCR结合从而促进其突触组装。通过钙成像分析，该团队还发现Wnt-NLP-40/AEX-2信号通路调控AIY神经元的自发放电的频率。南加州大学的Derek Sieburth组在2013年发现NLP-40神经肽通过AEX-2能急性调控GABA神经元的活动。因此肠道中的Wnt-NLP-40轴很可能是通过神经系统中的AEX-2/GPCR调控神经元的活性而调控突触组装（图1）。最后，该团队发现Wnt-NLP-40轴调控突触组装不是AIY神经元特异的，对线虫神经环总体的突触组装同样具有调控作用。

图1 肠道内的Wnt-神经肽信号调控突触组装的模式图。经典的Wnt信号Wnt/CWN-2，Frizzled/CFZ-2，β-Catenin/SYS-1和TCF/POP-1在肠道内发挥作用上调神经肽NLP-40的表达参与调控线虫神经系统内突触组装。成熟的神经肽NLP-40在肠道内分泌出去后，通过与神经元上的G蛋白偶联受体AEX-2的结合促进AIY的突触组装。

这一项研究不仅阐明了肠道中的经典Wnt信号通路调控神经系统内突触形成过程的分子机制，而且揭示了肠道直接参与调控神经系统中突触装配过程中的重要作用。鉴于Wnt信号的保守性，肠-脑信号的保守性及内分泌信号调控神经系统发育的保守性，该突触调控通路在高等动物中很可能也是保守的。

复旦大学脑科学研究院、复旦大学附属中山医院神经外科邵志勇研究员为通讯作者，复旦大学脑科学研究院博士生石延君为第一作者，硕士生秦璐，直博生吴梦婷、郑俊峪和复旦大学附属中山医院副主任医生谢涛参与该工作。该研究得到了国家自然科学基金委、教育部、上海市科委和张江实验室的支持。