贝伐珠单抗联合FOLFOX6化疗治疗结直肠癌晚期的效果分析

陶祥波

（成武县人民医院肿瘤科，山东 菏泽，274200）

结直肠癌（CRC）属于消化道常见的恶性疾病，起病隐匿，早期无典型的症状，致使许多患者就诊时失去了最佳手术时机。目前，化疗方案是治疗晚期CRC 的重要手段之一，其中FOLFOX6 是由奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙组成的一线化疗方案，现已在CRC 晚期患者中得到了广泛的应用。然而，据相关报道显示 FOLFOX6 方案对于CRC 晚期的总体有效率仅为25%～50%。有研究发现，新生血管形成是肿瘤生长的关键因素，可以为肿瘤生长提供充足的血液供应与营养支持，而抑制肿瘤新生血管形成对于阻断肿瘤细胞增殖具有重要的作用。近年来，现代医学对于肿瘤分子机制的认知不断深入，针对特定肿瘤分子的标志及信号通路的靶向药物，例如贝伐珠单抗、妥昔单抗等，逐渐应用于临床。在靶向治疗技术中，贝伐珠单抗是一种分子靶向制剂，其对血管内皮生长因子（VEGF）活性具有抑制作用，可以阻断新生血管形成途径，继而减少肿瘤细胞的分裂与增殖。选取2019 年6月～2021 年5 月成武县人民医院收治的94 例CRC 晚期患者，应用贝伐珠单抗靶向技术联合FOLFOX6 化疗，效果显著。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年6 月～2021 年5 月成武县人民医院收治的94 例CRC 晚期患者作为研究对象。按照随机数表法分为对照组与研究组，各47 例。对照组中男26 例，女21 例；年龄43～70 岁，平均年龄（55.65±4.45）岁；肿瘤部位为结肠24 例，直肠23 例；组织分化的类型为中分化29 例，低分化10 例，高分化8 例；体质量指数（BMI）18.52～29.02 kg/m，平均BMI（22.85±1.02）kg/m；合并冠心病2 例，高血压7 例，糖尿病5 例，高脂血症1 例。研究组中男25 例，女22例；年龄43～70 岁，平均年龄（55.48±4.40）岁；肿瘤部位为结肠23 例，直肠24 例；组织分化的类型为中分化29 例，低分化11 例，高分化7 例；BMI18.50～29.00 kg/m，平均BMI（22.84±1.10）kg/m；合并冠心病3 例，高血压7 例，糖尿病4 例，高脂血症1 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。患者与其家属均知情，并签署知情同意书。本研究方案已取得成武县人民医院医学伦理委员会的批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《中国结直肠癌诊疗规范（2017 年版）》中CRC 的诊断标准，且经病理检查证实；②原发肿瘤的局部肿瘤-区域淋巴结-远处转移（TNM）分期为Ⅳ期；③预计生存期＞3 个月；④卡氏功能状态（Kamofsky）评分＞70 分；⑤有可以测量的病灶。

排除标准：①患有严重脑血管疾病、心力衰竭、心律失常；②存在多发性脑转移者；③患有急慢性感染性疾病；④既往有化疗与分子靶向药物治疗史者；⑤意识不清、沟通与认知障碍、患有精神疾病者；⑥哺乳期或妊娠期女性。

1.3 方法

对照组应用FOLFOX6 化疗治疗。静脉滴注100 mg/m奥沙利铂（生产企业：正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20143263，规格：50 mg），入院第1 天开始治疗，每个疗程仅用药1 次，时间为2 h；亚叶酸钙注射液（生产企业：重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20010615）400 mg/m静脉滴注，入院第1 天开始治疗，每个疗程仅用药1 次，时间为2 h；400 mg/m氟尿嘧啶（生产企业：天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12020959）静脉推注，之后静脉滴注2400 mg/m的氟尿嘧啶，入院第1 天开始治疗，每个疗程仅用药1 次，连续滴注46 h。研究组在对照组治疗基础上应用贝伐珠单抗（生产企业：德国Roche Diagnostics GmbH，注册证号 S20170035，规格：100 mg∶4 mL）靶向技术治疗，静脉滴注5 mg/kg，时间为30～90 min，入院第1 天开始治疗，每个疗程仅用药1 次。两组上述方案每隔2 周重复治疗1 次，共治疗3 个周期。

1.4 观察指标

①根据实体瘤疗效标准（RECIST），评价两组患者的治疗效果。完全缓解为目标病灶全部消失；部分缓解为病灶缩小≥30%；稳定为基线病灶缩小＜30%，增加＜20%；无效标准为有新病灶或病灶增加≥20%。总有效率=（部分缓解+完全缓解）例数/总例数×100%。②治疗前后比较两组患者血清肿瘤标志物与生长因子水平。在患者空腹情况下，采集5 mL 静脉血，使用离心机分离血清后，以放射免疫分析法检测血清肿瘤标志物（CA199、CEA）水平，以及生长因子（IGF-1、TGF-β1、VEGF）水平，具体操作方案严格按照设备与试剂盒说明书执行。③针对两组患者治疗期间的不良反应进行观察与比较，包括口腔炎、恶心呕吐、腹泻、白细胞降低、周围神经毒性。并发症发生率=（腹泻+恶心呕吐+口腔炎+白细胞降低+周围神经毒性）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

研究组治疗的总有效率为72.34%高于对照组48.94%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较

治疗前，两组患者CA199 与CEA 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组患者CA199 与CEA 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组患者血清生长因子水平比较

治疗前，两组患者TGF-β1、IGF-1、VEGF 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组患者TGF-β1、IGF-1、VEGF 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组患者不良反应比较

研究组并发症发生率为27.66%与对照组25.53%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

3 讨论

近年来，随着人们生活水平与饮食结构的变化，CRC 发病率也随之攀升。由于CRC 早期症状不具有典型性，所以多数患者就诊时已步入疾病的中晚期，失去了最佳治疗时机，严重危及患者的生命安全。目前，化疗是治疗CRC 晚期的重要手段，其中FOLFOX 是治疗CRC 晚期的一线化疗方案，方案中使用的氟尿嘧啶是一种特异性细胞周期性药物，主要在细胞DNA 合成中发挥作用；亚叶酸钙自身并无抗肿瘤活性，但与氟尿嘧啶联用后能够调控氟尿嘧啶生化代谢，增强其药效；奥沙利铂则是三代铂类药物，具有显著的抗肿瘤功效，能够阻断肿瘤DNA 合成与复制，对于直肠癌细胞的抑制作用优于顺铂。然而，临床研究发现单纯应用FOLFOX 治疗CRC 的效果有所欠缺，且药物不良反应多，整体疗效仍有待提升。因此，需通过有效且安全的药物改善CRC 患者预后，提高疗效。

本研究对47 例CRC 患者在常规化疗的基础上联合应用贝伐珠单抗，结果显示，研究组治疗的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。可见，FOLFOX6 化疗方案联合贝伐珠单抗治疗可以有效提高对CRC 晚期患者的临床疗效。贝伐珠单抗作为抗VEGF 的单克隆抗体，通过与VEGF受体特异性结合，降低血管通透性，阻断肿瘤血液供应途径，抑制肿瘤细胞增殖。同时，贝伐珠单抗能够抑制再生血管与新生血管的持续生成，对抗新生与残存肿瘤细胞，促进肿瘤血管退化，阻断肿瘤细胞营养供应途径，重建肿瘤血管网络。此外，贝伐珠单抗能够促使存活血管趋向正常化，与其他药物联合应用进一步增加了抗肿瘤药物的递送，发挥出协同增效的作用。CRC 患者应用FOLFOX6 化疗与贝伐珠单抗联合治疗时，贝伐珠单抗直接在肿瘤血管发挥作用，将形态紊乱与管壁通透性高的肿瘤血管结构及功能趋向正常化，且抑制了血管生成，促使FOLFOX6 化疗药物顺利进入病灶，进一步提高了药物敏感度，继而缩小肿瘤体积，控制病情进展。

CA199、CEA、TGF-β1 是CRC 患者的常见血清标志物，能够反映肿瘤的发生与进展情况。IGF-1、VEGF 作为血清生长因子，主要用于评估肿瘤新生血管情况。本研究结果显示，治疗后，研究组患者CA199、CEA、TGF-β1、IGF-1、VEGF 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。可见，贝伐珠单抗联合FOLFOX6 化疗通过阻断VEGF 对于血管通透性、内皮细胞存活与迁移的相关作用，有效抑制了肿瘤血管的生长、生成与转移，继而调节生长因子与肿瘤标志物水平，保障整体治疗效果。从安全性来看，两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。FOLFOX6在FOLFOX4 的基础上将亚叶酸钙两日的推注量合并到1 天，而氟尿嘧啶使用频次从2 次减到1 次，并将连续静脉滴注总量提高至2400 mg/m，持续滴注46 h，通过减少氟尿嘧啶推注量与频次，抑制相关不良反应。而在奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶组成的FOLFOX6 方案基础上联合使用贝伐珠单抗治疗，并不会增加不良反应，证实贝伐珠单抗安全性较为理想。

综上所述，CRC 晚期患者在FOLFOX6 化疗的同时联合贝伐珠单抗治疗，效果显著，值得临床应用。需要注意的是，由于本研究随访时间较短，关于贝伐珠单抗联合FOLFOX6化疗对于CRC 晚期患者的远期疗效仍有待长期的观察。