18F-FDG PET/CT代谢参数标准化摄取值、瘦体重标准化摄取值与多发性骨髓瘤细胞遗传学分级的相关性

苑克慧，黄晓媚，刘恩涛，石镇维，梁演婷，刘再毅*

1.南方医科大学第二临床医学院，广东 广州 510080；2.广东省人民医院放射科 广东省医学科学院，广东 广州 510080；3.广东省医学影像智能分析与应用重点实验室，广东 广州 510080；4.解放军总医院海南医院核医学科，海南 三亚 572000；5.广东省人民医院核医学科伟伦PET中心，广东 广州 510080；*通信作者 刘再毅 zyliu@163.com

多发性骨髓瘤是以骨髓浆细胞浸润、分泌单克隆免疫球蛋白和器官损害（包括多发溶骨性破坏）为特征的肿瘤，约占血液系统肿瘤的10%～15%[1]。目前临床上识别细胞遗传学主要依靠骨髓穿刺，但多发性骨髓瘤病灶呈斑片样分布，由于穿刺范围较局限，可能导致假阴性结果，有多次取样的风险，并且检测费用昂贵，增加患者的身体和经济负担[2-5]，因此亟须一种可靠、无创性预测细胞遗传学分级的方法。18F-FDG PET/CT具有较高的敏感度和特异度，国际骨髓瘤工作组推荐18F-FDG PET/CT为多发性骨髓瘤区别活动性和非活动性、检测髓内或髓外病变的主要影像学检查[2-3]。PET/CT代谢参数预测多发性骨髓瘤预后的相关研究较为广泛，而细胞遗传学与预后密切相关，但代谢参数与细胞遗传学的关系尚不明确[6-7]。本研究尝试探讨18FFDG PET/CT显像中多发性骨髓瘤患者阳性病灶代谢参数体重标准化摄取值（standard uptake value，SUV）、瘦体重标准化摄取值（standardized uptake value normalized by lean body mass，SUL）及阳性病灶与肝脏代谢参数的比值（tumor to liver ratio，TLR），分析细胞遗传学分级与代谢参数之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2015年8月—2020年10月于广东省人民医院初诊为多发性骨髓瘤患者80例，男44例，女36例，年龄32～85岁，中位年龄60.5（49.5，66.5）岁；纳入标准：符合国际骨髓瘤工作组诊断标准诊断为初诊症状型多发性骨髓瘤[8]；接受骨髓穿刺前或骨髓穿刺1周后行18F-FDG PET/CT检查；荧光原位杂交资料完整[2,4]。排除标准：意义不明的单克隆γ病、无症状阴燃多发性骨髓瘤和浆细胞白血病；合并免疫抑制状态，如人类免疫缺陷病毒阳性；既往有恶性肿瘤病史；既往有弥漫性肝病史；图像质量差。本研究经伦理委员会批准（NO.GDREC2020262H）。

1.2 方法

1.2.1 显像方法18F-FDG由RDS111型回旋加速器（CTI公司）生产，pH值7.0，放化纯度≥95%，放射性核素纯度＞95%。患者禁食4～6 h，血糖＜6.8 mmol/L，禁止使用镇静药物。静脉注射18F-FDG注射剂量为3.70～4.81 MBq/kg，安静休息60 min后进行扫描。

1.2.2 采集参数 使用Siemens Biograph HI-REZ 16 PET/CT扫描仪，患者仰卧，先行CT扫描，手臂放在身体两侧，自由呼吸状态下扫描，范围为颅骨定点至大腿中段，采集参数：管电压120 kV，管电流50 mA/s，螺距0.75∶1，重建层厚5 mm，间隔5 mm；再行PET图像采集，3 min/床位，每个床位扫描长度为16.5 cm，每2个相邻床位间重叠30%，共6～8个床位。使用有序子集期望最大化算法，使用以下参数重建静态PET数据：4次迭代、8个子集、矩阵168×168、DFOV 68.3 cm，半高宽为5 mm，使用高斯平滑滤波器。使用CT数据进行衰减校正和解剖定位，并使用滤波反投影算法重建图像。

1.3 阳性病灶选取和肝脏参考区代谢参数获取 根据5分评分法（1分，无FDG摄取；2分，病灶FDG摄取程度低于或等于纵隔血池摄取程度；3分，病灶FDG摄取程度高于纵隔血池摄取程度而低于或等于肝实质摄取程度；4分，病灶FDG摄取程度轻度高于肝实质摄取程度；5分，病灶FDG摄取程度明显高于肝实质摄取程度）在中轴骨选择阳性病灶；即将中轴骨病灶1个或多个40%为阈值的最大标准化摄取值（SUVmax40）、SUVmax50、40%平均标准化摄取值（SUVmean40）、SUVmean50、40%为阈值标准化摄取值峰值（SUVpeak40）、SUVpeak50、40%为阈值最大瘦体重标准化摄取值（SULmax40）、SULmax50、40%为阈值平均瘦体重标准化摄取值（SULmean40）、SULmean50、40%为阈值瘦体重标准化摄取值峰值（SULpeak40）、SULpeak50与肝脏相应参数比较，至少有2项上述代谢参数大于肝脏相应参数（4～5分）时，不论CT有或无骨破坏征象，均定义为阳性病灶；并排除其中与骨折、骨水泥术后或关节面相关的病变，以及明显的压缩性骨折征象。

1.4 图像分析 按照阳性病灶标准初步培训后，由2位具有7年以上诊断经验的PET/CT医师采用盲法选定肝脏参考区、阳性病灶及勾画感兴趣体积（volume of interest，VOI）。运用麦迪克斯系统中3D自动勾画目标病灶放置一个包住的球形感兴趣区，以多发性骨髓瘤阳性病灶的40%、50% SUVmax作为阈值，并记录阳性病灶的SUVmax40、SUVmax50、SUVmean40、SUVmean50、SUVpeak40、SUVpeak50、SULmean40、SULmean50、SULpeak40、SULpeak50，注意尽量不包括邻近的正常摄取18F-FDG组织（图1）。以肝脏右后叶上段乏血管区实质作为参考区，选取直径为3.0 cm的圆形VOI区域，远离边缘，获得肝脏的40%和50% SUVmax为阈值的以上类型代谢参数，进一步计算该患者的总阳性病灶代谢参数平均值与肝脏所对应代谢参数的TLR比值（如SUVmax40 TLR=阳性病灶平均值SUVmax40/肝脏SUVmax40、SULmax50 TLR=阳性病灶平均值SULmax50/肝脏SULmax50）。

1.5 分组 取髂后上棘穿刺取得的骨髓标本，经浆细胞富集CD138分选后行荧光原位杂交检测，行13q-、p53、1q+、1p-、IGH检测，若1q+、IGH阳性时进一步行1q21、IGH/CCND1、IGH/CCND3、IGH/FGFR3、IGH/MAF、IGH/MAFB检测。根据国际骨髓瘤工作组和梅奥医学定义分组[9]，高危组即13q-、p53、1q+、1q21、1p-、IGH/FGFR3、IGH/MAF、IGH/MAFB阳性，单打击、双打击、三打击分别为存在1、2、3个以上高危细胞遗传学因素。标危组为高危细胞遗传学指标均为阴性，且IGH/CCND1、IGH/CCND3阴性或阳性。

1.6 统计学方法 应用SPSS 25.0软件，高危组与标危组基本临床特征比较采用Pearsonχ2检验或Fisher确切概率法；对各代谢参数进行正态性检验，非正态分布的变量以中位数M（Q1，Q3）表示；采用Mann-WhitneyU检验比较高危组与标危组各代谢参数的差异。应用Spearman相关分析各代谢参数与细胞遗传学分组的相关性。P＜0.05表示差异有统计学意义。采用组内相关系数（ICC）评价2位医师判断阳性病灶及阳性病灶与肝脏比值的代谢参数的一致性。

2 结果

2.1 高危组与标危组代谢参数比较 80例患者基本临床特征见表1，高危组54例，标危组26例。修订国际分期系统（revised international staging system，R-ISS）在高危组与标危组间差异有统计学意义（P＜0.05）。两组性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。免疫球蛋白以IgG-Lambda、IgG-Kappa类型临床较多见，两组分型差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 高危组和标危组患者的基本临床特征[例（%）]

两组SUVmax40、SUVmax50、SUVmean40、SUVmean50、SULmean40、SULmean50、SUVmax40 TLR、SUVmax50 TLR、SUVmean40 TLR、SUVmean50 TLR、SULmax40 TLR、SULmax50 TLR、SULmean40 TLR、SULmean 50TLR、SULpeak40 TLR、SULpeak50 TLR比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。其余代谢参数两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 高危组与标危组间代谢参数比较[M（Q1，Q3）]

2位医师判断各代谢参数的一致性较好（ICC=0.855～0.939）。

2.2 代谢参数与细胞遗传学分级的相关性 SUVmean40 TLR（rs=0.318，P=0.004）、SUVmean50 TLR（rs=0.323，P=0.003）、SULmax40 TLR（rs=0.322，P=0.004）、SULmax50 TLR（rs=0.339，P=0.002）、SULmean40 TLR（rs=0.349，P=0.002）、SULmean50 TLR（rs=0.361，P=0.001）与细胞遗传学分级呈正相关。

SUVmax40 TLR、SUVmax50 TLR、SULpeak40 TLR、SULpeak50 TLR、SUVmax40、SUVmax50、SUVmean40、SUVmean50、SULmean40、SULmean50与细胞遗传学分级呈正相关（rs=0.239～0.283，P=0.004～0.033）。

SUVpeak40 TLR、SUVpeak50 TLR、SUVpeak40、SUVpeak50、SULmax40、SULmax50、SULpeak40、SULpeak50与细胞遗传学分级无相关性（P＞0.05）。

3 讨论

3.1 代谢参数在细胞遗传学中的应用价值 近年细胞遗传学检测得到显著发展，根据高危遗传学异常对多发性骨髓瘤进展危险度分层，已逐步指导临床治疗[10]。然而，由于穿刺活检的局限性、多发性骨髓瘤的空间异质性限制了检测敏感性，可能无法反映肿瘤真实情况，导致多次穿刺或治疗深度不足[9,11-12]。Sachpekidis等[13]利用腰椎和骨盆的动态PET/CT，发现多发性骨髓瘤骨髓浸润率与18F-FDG动力学参数和骨盆SUVmean呈正相关。但动态PET复杂且耗时，并非日常工作的常规操作，本研究中应用的代谢参数是常规扫描获得，可作为直观判断病灶负荷的指标，验证了6个代谢参数（SUVmean40 TLR、SUVmean50 TLR、SULmax40 TLR、SULmax50 TLR、SULmean40 TLR、SULmean50 TLR）与细胞遗传学分组呈正相关，由于参数易获得，可重复性好，可广泛应用于临床，可对细胞遗传学无创分组。

3.2 代谢参数的平均值更能代表病灶的特点 SUV是最常用的半定量指标，依据性别、身高、体重计算得出，SUVmax仅反映病灶最高活性，不能反映整个病灶代谢，多项研究发现SUVmean不容易受计数统计和ROI放置的波动影响，更能代表多发性骨髓瘤病灶代谢，与本研究结果类似[14-16]。对初诊多发性骨髓瘤病灶及TLR的代谢参数SUV、SUL与细胞遗传学分级的相关性分析发现，TLR的SUVmean、SULmean与细胞遗传学均相关，SUVmean TLR、SULmean TLR与细胞遗传学分级的相关性均高于SUVmax TLR、SULmax TLR，且SULmax50相关性高于SULmax40。

3.3 SUL比SUV受个体影响小，是更稳定的参数18F-FDG在人体各组织中的分配系数不同，特别是在脂肪中分配系数较低，FDG摄取较少时，影响肿瘤和参比器官SUV，但不影响SUL[15]。PERCIST 1.0实体瘤疗效标准推荐用SUL取代传统的SUV，用SULpeak代替传统的SUVmax或SUVmean，以减少误差[17]。本研究发现SUL TLR是判断细胞遗传学分级比较稳定的代谢参数，两者间相关性较明显，而与SUV无明显相关。无论阳性病灶或TLR的代谢参数，SULmax、SULmean、SULpeak与细胞遗传学分级的相关性分别高于SUVmax、SUVmean、SUVpeak，与既往研究相符[18-20]。

3.4 TLR代谢参数在多发性骨髓瘤中具有重要意义 既往未加入参考器官的研究发现，进展组和缓解组、死亡组和存活组多发性骨髓瘤病灶的SUVmax、平均SUVmax和平均SUVmean等代谢参数均无显著差异；PET/CT病灶数与多发性骨髓瘤中浆细胞浸润率间无显著相关性[21-22]。Zamagni等[23]在多发性骨髓瘤预后评估中应用5分评分法标准判断阳性病灶，肝脏作为参考器官。Paschali等[24]通过骨盆与肝脏比值发现，SUVmax TLR与浆细胞浸润率、β2-M和血清铁蛋白呈中度正相关；ISS和R-ISS 3期患者SUVmax T/N分别明显高于ISS和RISS 1～2期。本研究发现多发性骨髓瘤阳性病灶高危、标危组间代谢参数有显著差异，但与细胞遗传学分组相关性不明显；但加入参考器官肝脏后，获取的相对标准化参数，SUVmean TLR、SULmean TLR有显著差异，且与细胞遗传学分级呈正相关性，相关系数明显高于阳性病灶组。

本研究的局限性：①本研究为回顾性分析，样本量较少，后续研究将增加样本量，使结果更具代表性；②收集的样本有双打击或三打击细胞遗传学异常，可能导致结果存在偏倚，需进一步增加样本量进行细胞遗传学的单一分类比较；③本研究仅分析了PET/CT各代谢参数对细胞遗传学分级的相关性，尚未对高危细胞遗传学进行预测，后续研究将进一步分析。

18F-FDG PET/CT作为常规检查，可以辅助临床判断细胞遗传学分级。SUVmean TLR、SULmax TLR、SULmean TLR对多发性骨髓瘤细胞遗传学分级呈正相关，对于代谢参数与细胞遗传学分级的相关性，50%为阈值以上类型稍高于同类型40% SUVmax为阈值代谢参数，对于无创的定量评估高危细胞遗传学分级有重要临床意义。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突