34周以下早产儿颅内出血的危险因素分析

王海如 张又祥 欧巧群 罗梅娟 林泽璇

广州市第一人民医院儿科，广州 510180

颅内出血是早产儿死亡和残疾的主要原因之一，可导致运动障碍、瘫痪、长期认知障碍、智力迟钝和癫痫发作，给家庭和社会造成沉重的精神和经济负担［1］。尽管在过去的三四十年里，早产儿和足月儿颅内出血发病率显著下降，但严重颅内出血新生儿出现神经认知问题的风险仍然较高。据估计，60%的Ⅲ级和Ⅳ级生发基质-脑室内出血（IVH）早产儿会出现神经认知问题，如发育迟缓、脑瘫、学习和智力障碍。了解和掌握早产儿颅内出血的危险因素是预防和早期诊断该病的关键。有研究报道，早产儿颅内出血的发病机制复杂，主要与较小出生胎龄及出生体质量，产前缺乏类固醇、硫酸镁的使用，围生期和生后缺氧缺血、机械通气等因素有关，然而目前尚无统一结论。本研究主要回顾性分析34周以下早产儿颅内出血的临床资料，分析其危险因素，旨在对早产儿颅内出血早期预防、治疗，减少颅内出血发病率及病死率。

资料与方法

1、一般资料

选取2016年1月至2021年12月广州市第一人民医院新生儿重症监护病房（NICU）收治的187例胎龄<34周早产儿的临床资料进行分析。颅内出血诊断标准：头颅超声提示颅内出血，按照《实用新生儿学》［2］，Papile分度法分为4级。Ⅰ级：单侧或双侧室管膜下生发层基质出血或者伴有极少量脑室内出血；Ⅱ级：室管膜下出血进入脑室内，但无脑室增大；Ⅲ级：脑室内出血伴有脑室增大；Ⅳ级：脑室扩大，伴有脑室旁白质损伤或发生出血性梗死。孕母妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期高血压、胎盘早剥、胎膜早破、宫内窘迫、宫内感染、绒毛膜羊膜炎诊断均参考《中华妇产科学》［3］第3版诊断标准。所有病例分为两组，其中把胎龄<34周影像学提示颅内出血的早产儿为颅内出血组，同期住院胎龄<34周影像学未提示颅内出血的所有早产儿为对照组。患者家属知情同意；本研究经广州市第一人民医院医学伦理委员会批准。

纳入标准：（1）生后2 h内转入NICU；（2）胎龄<34周；（3）影像学提示颅内出血。排除标准：（1）并发有脊柱裂、脑脊膜膨出等先天性颅脑畸形；（2）合并严重的先天代谢综合征，如顽固性低血糖、高氨血症等；（3）孕母或新生儿临床资料不完整；（4）孕母产前服用影响凝血或纤溶的药物。

2、方法

为了明确早产儿颅内出血的危险因素，收集以下临床资料。基本资料：胎龄、性别、体质量；产前因素：是否双胎，分娩方式、羊水污染、胎膜早破、宫内窘迫、胎盘早剥、前置胎盘、宫内感染、孕母≥35岁、妊娠期高血压、GDM、产前硫酸镁使用、产前地塞米松使用、绒毛膜羊膜炎；产后因素：出生1 min、5 min、10 min的Apgar评分≤7分，是否合并新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）、动脉导管未闭（PDA）、机械通气、肺出血、血小板计数（PLT）。

3、统计学分析

采用SPSS19.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用例（%）表示，行χ2检验、校正χ2检验或者Fisher确切概率法。采用多元logistic回归分析早产儿颅内出血的危险因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、一般情况

共纳入187例早产儿，其中颅内出血53例，占28.34%，颅内出血组中男26例、女27例，胎龄（30.22±2.31）周，出生体质量（1.42±0.46）kg；另134例患儿未诊断颅内出血（对照组），男70例、女64例，胎龄（32.04±1.49）周，出生体质量（1.71±0.39）kg。颅内出血组出生体质量及胎龄均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组性别差异无统计学意义（P>0.05）。单因素分析显示，两组之间剖宫产、孕母≥35岁、试管婴儿、双胎、羊水污染、GDM、妊娠期高血压、胎盘早剥、胎膜早破、前置胎盘比率差异均无统计学意义（均P>0.05），颅内出血组胎龄<30周、体质量<1.5 kg、产前合并绒毛膜羊膜炎、宫内窘迫、宫内感染、出生Apgar评分≤7分、NRDS、PDA、机械通气、肺出血、PLT<150×109/L比例均高于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），颅内出血组产前硫酸镁、地塞米松使用比率均低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表1。

表1 187例胎龄<34周早产儿颅内出血的单因素分析

2、logistic回归分析

以是否发生颅内出血为因变量，把单因素分析中差异有统计学意义的变量为自变量，对上述因素赋值，体质量<1.5 kg（是=1，否=0）、胎龄<30周（是=1，否=0）、绒毛膜羊膜炎（是=1，否=0）、产前使用硫酸镁（是=1，否=0）、宫内感染（是=1，否=0）、宫内窘迫（是=1，否=0）、Apgar评分≤7分（是=1，否=0）、PDA（是=1，否=0）、PLT<150×109/L（是=1，否=0）、机械通气（是=1，否=0）、NRDS（是=1，否=0）、肺出血（是=1，否=0），并将其纳入logistic回归分析模型。结果显示，胎 龄<30周（OR=4.893，95%CI：1.266～18.908，P=0.021）、宫 内 窘 迫（OR=7.049，95%CI：2.341～21.230，P=0.001）、宫 内 感 染（OR=2.799，95%CI：1.028～7.619，P=0.044）、PLT <150×109/L（OR=14.772，95%CI：1.416～154.116，P=0.024）为早产儿颅内出血的独立危险因素。产前使用硫酸镁（OR=0.216，95%CI：0.069～0.677，P=0.009）为早产儿颅内出血的独立保护因素。见表2。

表2 187例胎龄<34周早产儿颅内出血的多因素logistic回归分析

讨 论

颅内出血是早产儿死亡和残疾的主要原因之一，可导致运动障碍、瘫痪、长期认知障碍、智力迟钝和癫痫发作，给家庭和社会造成沉重的精神和经济负担［1］。由于过去10年新生儿护理的进步，早产儿的病死率有所下降，然而，颅内出血的发病率仍然很高。早产儿颅内出血主要表现为IVH、脑实质出血、硬膜下出血、蛛网膜下腔出血以及丘脑、小脑、基底核出血等，其中IVH是早产儿最常见以及具有特征性的［4］。它是导致死亡和发病的重要原因，预后的主要决定因素是出血性梗死及其严重程度［5］。大多数轻度颅内出血婴儿，预后通常良好，然而多达约60%的重度颅内出血婴儿会出现脑瘫或智力低下，迄今为止，尚无治疗能够有效减轻早产儿颅内出血的后遗症［6］。大部分颅内出血发生在出生后5 d内：50%发生在第1天，25%发生在第2天，15%发生在第3天，10%发生在第4天及以后［7］。头部超声是最常用的诊断颅内出血的方法，主要优点是便于携带，价格低廉，无电离辐射，缺点是不能清楚显示小脑出血和白质、灰质小损伤，磁共振成像是显示白质损伤的金标准［5］。2020年，美国儿科学会建议对所有胎龄≤30周或胎龄>30周出生且存在显著危险因素的早产儿进行头颅彩超检查［8］。

据报道，近5年世界范围的研究显示，早产儿颅内出血的发生率在20%～40%，2020年国内一项研究显示<37周早产儿颅内出血发生率约为24%［9］，2019年一多中心研究结果提示<37周早产儿颅内出血的发生率为23.56%［10］，而本研究结果显示<34周颅内出血发病率为28.34%，稍高于上述研究，考虑可能与各研究样本中早产儿胎龄组成不同有关。本研究单因素分析提示颅内出血组胎龄、体质量均显著性低于对照组，两组性别差异无统计学意义，多因素分析提示胎龄<30周是颅内出血的独立危险因素。颅内出血大部分发生于早产儿中，特别是出生体质量<1.5 kg或胎龄<32周的早产儿中，原因是他们的中枢神经系统发育不成熟、血流动力学不稳定［11］。颅内出血与胎龄和出生体质量呈负相关，在出生体质量<750 g的早产儿中，严重颅内出血的发生率高达35%～45%［5］。

有研究认为经阴道分娩增加了体质量<1.5 kg婴儿颅内出血的风险，并且认为剖宫产独立降低了发生颅内出血的风险，并且认为阴道分娩提高了各个级别颅内出血的发生率［12］。本研究结果颅内出血组与对照组两组间剖宫产分娩差异无统计学意义，与Oh等［13］研究一致。然而，加拿大儿科学会在2019年发表声明称，没有足够的证据推荐对早产妇女进行常规剖宫产，除非胎儿出现异常。择期剖宫产改善早产新生儿结局的原因可能是与计划早产相关的优势，包括在出生前给予完整的皮质类固醇和抗生素预防的机会增加，更仔细地监测胎儿状况，并有更充足的准备［14］。

目前，产前硫酸镁是预防早产最常用的方法之一。本研究结果显示硫酸镁是颅内出血的独立保护因素，可降低颅内出血的发生率。多项研究表明，产前硫酸镁可降低早产儿脑损伤的风险。目前，世界卫生组织、美国妇产科学会（ACOG）和母胎医学协会推荐在妊娠32周前有早产风险的妇女使用硫酸镁，以预防婴儿期和儿童期脑瘫［15］。根据目前国内外文献报道，硫酸镁神经保护的确切机制仍不清楚，可能与以下几个机制有关：（1）通过稳定全身血压、维持脑血流循环稳定发挥脑保护作用；（2）通过阻断谷氨酸等兴奋性氨基酸释放预防神经损伤；（3）通过抑制自由基生成、抑制神经细胞凋亡发挥脑保护作用［16］。Al-Mouqdad等［17］研究认为，未接受地塞米松的母亲的婴儿发生重度颅内出血的风险更高。据Alotaibi等［12］研究报道，孕妇产前地塞米松可降低胎龄28～32周出生婴儿任何级别颅内出血的风险。本研究单因素分析提示对照组产前地塞米松使用率高于颅内出血组，差异有统计学意义。有研究认为早产前给予皮质类固醇可减少新生儿病死率和发病率，然而，在破膜情况下使用皮质类固醇仍然存在争议［7］。

本研究结果显示宫内感染是早产儿颅内出血的独立危险因素，与Oh等［13］研究一致，认为宫内感染与颅内出血的发展有关，早产儿的生发基质区由没有肌层的单细胞内皮细胞层支撑，容易出血，炎性反应产生直接的神经毒性作用，导致循环障碍，并诱导白细胞粘附在脆弱的血管，所有这些都可能增加颅内出血的风险［13］。研究结果显示宫内窘迫是早产儿颅内出血的独立危险因素，与2019年安徽省一项多中心研究结果一致（OR=1.310，95%CI：1.008～1.702），该研究认为早产儿由于脑组织以及其大脑功能发育不成熟，脑血管的自主调节能力差，因此当发生缺氧、感染等应激状态下，脑血管容易出现破裂出血［10］。此外缺氧、酸中毒也可使脑血管自身调节失控，导致脑血流动力学发生变化，脑组织出现灌注不足或发生再灌注损伤。Parodi等［14］认为RDS与脑血流波动、低血压、机械通气使用、缺氧缺血有关，增加颅内出血发生的风险。机械通气可通过影响全身血流动力学以及肺部气体交换，引起脑血流动力学变化，从而导致脑血流灌注不足，诱发颅内出血［4，18］。本研究提示两组间胎膜早破比例差异无统计学意义，我国2021年发表的1篇研究提示胎膜早破并未使超早产儿（<28周）3～4级颅内出血发生率增加［19］，胎膜早破对早产儿颅内出血的影响有待进一步研究。

血小板减少症会增加胎龄<33周早产儿颅内出血的风险，并且会增加小胎龄早产儿出现严重级别颅内出血的风险［12］。而本研究提示颅内出血组PLT低于对照组，多因素分析提示PLT<150×109/L是颅内出血的独立危险因素。有研究认为新生儿血小板功能下降被认为是新生儿出血的潜在危险因素，尤其是早产儿［20］。本研究单因素分析提示颅内出血组PDA发病率高于对照组，差异有统计学意义，多因素分析提示差异无统计学意义，Al-Mouqdad等［17］研究结果提示PDA是早产儿出现高级别颅内出血的危险因素，认为PDA可引起脑血流波动，并指出在极早产儿出生后第1天用吲哚美辛预防性治疗PDA，可通过增强脑自动调节和预防肺出血降低严重颅内出血的发生率。

综上所述，胎龄<30周、宫内窘迫、宫内感染、PLT<150×109/L是早产儿颅内出血的危险因素，产前使用硫酸镁是早产儿颅内出血的保护因素，临床工作中需综合评估，早发现、早诊断、早治疗，以降低颅内出血的发生率。