他汀类药物对维持性血液透析患者生存预后的影响

任翔 张立元

徐州医科大学附属连云港医院肾内科，连云港 222061

终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）为各种原因导致的肾脏疾病的终末阶段。在我国，ESRD的发病率和病死率均处于较高水平［1］。维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）为目前临床应用较为广泛的ESRD治疗方法，可有效缓解患者临床症状并延长生存期［2］。但经长期随访发现，随着血液透析治疗时间延长，接受MHD治疗的ESRD患者长期生存率逐渐下降，心血管事件发病风险逐渐增加［3］。慢性肾脏病早期即可存在脂代谢异常，而MHD患者的脂代谢问题更为普遍和突出，发生率高达80%左右［4］。高血脂水平可增加MHD患者心脑血管事件和高血压等的发病风险［5-6］。故调节血脂平衡对改善MHD患者心脑血管事件及相关死亡事件发生具有重要意义。他汀类药物为临床常用的调脂药物，除降脂作用外，还具有良好的抗炎、抗氧化、降低心血管事件发病风险的作用［7］。目前就他汀类药物对MHD患者生存预后的影响的长期随访报道尚少。因此，本研究回顾性研究他汀类药物对MHD患者生存预后的影响，旨在为临床提供参考。

资料与方法

1、临床资料

回顾性研究以2012年6月至2015年6月在徐州医科大学附属连云港医院血液透析中心接受MHD治疗的186例ESRD患者作为研究对象。（1）纳入标准：①18～85岁；②明确诊断为ESRD；③接受MHD治疗且时间超过3个月；④转归明确。（2）排除标准：①合并恶性肿瘤疾病、重要脏器严重功能不全或急慢性感染；②透析治疗前有肾移植史或腹膜透析等肾脏替代治疗史；③研究所需数据缺失；④既往或现有冠心病、心力衰竭等心血管疾患；⑤依从性差。将入组前及随访期间连续3个月使用他汀类药物治疗的患者作为他汀组（48例），未使用他汀类药物治疗的患者作为非他汀组（138例）。研究符合医院伦理委员会相关规定，患者对本次研究知情同意。

2、治疗方法

两组患者在对症支持治疗基础上采用碳酸氢盐进行MHD治疗，2～3次/周，4～5 h/次，他汀组在非他汀组基础上给予他汀类药物，等效剂量换算表见表1。

表1 他汀类药物等效剂量换算表

3、观察指标

3.1、一般资料 记录患者年龄、性别、身高、体质量、透析前舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、透析前收缩压（systolic blood pressure，SBP）、透析年份、透析时间、每周促红细胞生成剂使用剂量、原发病，抗血小板药物、抗凝药物、降糖药物、铁剂、磷结合剂、碳酸钙、碳酸镧、司维拉姆、西那卡塞、维生素D使用情况，体质量指数（body mass index，BMI）=体质量（kg）/身高（m）2。

3.2、相关指标检测 胸口正位X线片检查测定患者心脏最大横径和胸腔最大横径，心胸比率=心脏最大横径/胸腔最大横径，超声心动图测定患者每搏输出量及心室舒张末期容积量，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）=每搏输出量/心室舒张末期容积量。抽取患者静脉血，采用比色法测定血清血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平，采用免疫比浊法测定血清铁蛋白水平，采用亚铁嗪比色法测定血清铁水平和总铁结合力，转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TSAT）=血清铁/总铁结合力，采用终点比色法测定血清白蛋白（albumin，Alb）水平，采用分光光度法测定血浆钙（calcium，Ca）水平，采用微量法测定血浆磷（phosphorus，P）水平，采用酶联吸附法测定血浆甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）水平，采用脲酶-谷氨酸脱氢酶法测定血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平，采用酶法测定血清肌酐（creatinine，Cr）水平，采用微量法测定血清总胆固醇（total cholesterol，TC）和三酰甘油（triglyceride，TG）水平，采用干式免疫荧光法测定血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，采用免疫层析法测定全血糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平。记录透析前后BUN水平、透析时间（h）、超滤量（L）、透析后体质量（kg），尿素清除指数（Kt/V）=-In（透析后与透析前BUN的比值-0.008×透析时间）+（4-3.5×透析后与透析前BUN的比值）×超滤量/透析后体质量。

3.3、临床结局 采用电话或门诊复诊的方式随访，随访日期截止至2020年6月30日，本次研究中所有患者均获得完整随访，记录随访患者临床结局（死亡、死亡原因，1年、3年、5年存活）。

4、统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。计量资料符合正态分布，用（±s）表示，比较采用独立样本t检验。计数资料用频数（%）表示，总例数<40或最小理论频数<1，采用Fisher确切概率法；总例数≥40且最小理论频数为1～5，采用卡方校正法；总例数≥40且最小理论频数>5，采用卡方非校正法。生存率采用Kaplan-Meier生存分析。采用COX回归模型分析MHD患者生存预后影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、两组患者基线资料比较

与非他汀组比较，他汀组患者透析前SBP高、透析年份短、每周促红细胞生成剂使用剂量低、LVEF大、Alb水平高、TC和TG水平低、CRP水平低（均P<0.05），见表2。

表2 两组接受维持性血液透析治疗的终末期肾病患者基线资料比较

2、两组患者临床结局比较

与非他汀组比较，他汀组患者病死率低、因心血管疾病死亡比例低、3年和5年存活率高（均P<0.05），见表3、图1。

表3 两组接受维持性血液透析治疗的终末期肾病患者临床结局比较[例（%）]

图1 两组接受维持性血液透析治疗的终末期肾病患者生存分析

3、MHD患者生存预后影响因素COX回归分析

采用COX回归模型分析MHD患者生存预后影响因素，结果显示，年龄、BMI、透析前SBP、透析年份、透析时间、心胸比率、LVEF、Hb、血清铁蛋白、Alb、PTH、BUN、Cr、TC、TG、CRP及磷结合剂、碳酸钙、碳酸镧、司维拉姆、西那卡塞、维生素D、他汀类药物使用为MHD患者生存预后的影响因素（均P<0.05）。分别构建3种COX回归模型，模型1：校正年龄、性别；模型2：在模型1基础上校正透析前SBP、透析年份、每周促红细胞生成剂使用剂量、LVEF；模型3：在模型2基础上校正Alb、CRP、TC、TG，结果显示与非他汀组比较，他汀组死亡风险在模型1、模型2和模型3中均显著降低（均P<0.05）。见表4。

表4 186例接受维持性血液透析治疗的终末期肾病患者生存预后影响因素COX回归分析

讨 论

ESRD为各种慢性肾脏病的终末阶段。王善志等［8］研究中指出，2007—2017年中国成人慢性肾脏病患病率较高，约为13.39%，其中60岁及以上人群患病率19.25%，60岁以下人群8.71%。目前临床治疗ESRD方法主要包括血液透析、腹膜透析和肾移植。由于血液透析安全性及有效率较高，MHD成为ESRD患者首选治疗手段［9］。MHD虽能在一定程度上延长ESRD患者生存时间，但随着血液透析时间延长，生存率呈下降趋势［10］。接受MHD治疗的ESRD患者常出现水电解质紊乱、酸碱失衡以及血脂代谢异常，易引发心脑血管系统并发症，增加病死率［11］。近来研究发现，接受MHD治疗的ESRD患者亦存在微炎症状态［12］。且有研究表明，炎症因子水平可作为MHD患者心血管疾病及死亡的预测指标［13］。

他汀类药物为临床公认的最全面、有效的降脂药物。近来研究显示，他汀类药物还具有抗炎、稳定动脉粥样硬化斑块、抑制血栓形成的非降脂作用［14］。本研究结果显示，他汀类药物联合MHD治疗ESRD，可有效降低患者血脂水平，抑制炎性反应，缓解临床症状，改善心功能，同时未增加HbA1c水平，但患者透析前SBP高，与以往研究中他汀类药物的降压作用结果不同［15］，可能与MHD相关高血压发生有关［16］，提示用药过程中应加强对患者血压的监控。周康康等［17］分析ESRD患者死亡原因发现，感染、心脑血管事件、心力衰竭为接受MHD治疗的ESRD患者死亡的主要原因。本研究结果显示，总体上，两组患者死亡原因构成比从高到低依次为心血管事件、感染、多器官功能衰竭、脑血管事件，基本符合以往研究结果，而他汀组在心血管疾病死亡上显示出了较低的发生率，提示他汀类药物对心血管事件有较好的预防作用。同时本研究结果显示，他汀组患者病死率显著低于非他汀组，3年和5年存活率显著高于非他汀组，提示他汀类药物对提高接受MHD治疗的ESRD患者生存率、降低病死率具有积极作用。本研究采用COX回归模型分析MHD患者生存预后影响因素，发现年龄、BMI、透析前SBP、透析年份、透析时间、心胸比率、LVEF、Hb、血清铁蛋白、Alb、PTH、BUN、Cr、TC、TG、CRP及磷结合剂、碳酸钙、碳酸镧、司维拉姆、西那卡塞、维生素D、他汀类药物使用为MHD患者生存预后的影响因素。校正其他因素后，以未使用他汀药物治疗患者为参照，使用他汀类药物患者死亡相对危险度显著降低，进一步验证了他汀类药物的使用对改善MHD患者预后的重要作用。

综上所述，他汀类药物具有较好的抗炎作用，降低每周促红细胞生成剂使用剂量、心血管事件发生率，并可显著提高MHD患者3年和5年存活率，降低死亡风险，有临床应用价值。