沙库必曲关键中间体的合成工艺改进

摘 要 本研究建立了一条沙库必曲关键中间体（R）-叔丁基（1-（[1，1’-联苯]-4-基）-3-羟基丙烷-2-基）氨基甲酸酯（1）的新合成路线。以D-苯丙氨酸作为原料，经过碘代、还原、Boc保护、Suzuki反應制得1。该路线的手性中心是由廉价易得的起始原料引入，避免了现有技术后期拆分的物料损失，有效降低了成本，提高了产品质量；反应步骤明显缩短，反应条件温和，避免使用剧毒品以及危险系数高的试剂，绿色环保，适合工业化生产。总收率51.98%，产品纯度99.86%，手性纯度99.98%。

关键词 沙库必曲 产业化 合成

中图分类号：O623.42 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2022）09-0073-04

引用本文 于立国. 沙库必曲关键中间体的合成工艺改进[J]. 上海医药， 2022， 43（9）： 73-76.

Improvement of synthetic process for key sacubitril intermediate

YU Liguo

（Changzhou Pharmaceutical Factory， Shanghai Pharmaceutical Group， Changzhou 213018， China）

ABSTRACT A novel route for the synthesis of key intermediate （R）-tert-butyl（1-（[1，1’-biphenyl]-4-yl）-3-hydroxypropan-2-yl）carbamate （1） was established. 1 was prepared by iodination， reduction， Boc protection and Suzuki reaction using D-phenylalanine as raw material. The chiral center of this route was introduced from inexpensive and readily available starting raw materials， which can avoid material loss in the later resolution of prior art， effectively reduce costs and improve product quality. Reaction steps were obviously shortened， reaction conditions were mild， the use of highly toxic and high-risk reagents were avoided， and it was environmentally friendly and suitable for industrial production. Total yield reached 51.98% with product purity 99.86% and chiral purity 99.98%.

KEY WORDS sacubitril； industrialization； synthesis

沙库必曲/缬沙坦[1]（商品名Entresto）自2015年7月起被批准治疗射血分数下降的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），降低心血管死亡和心衰住院风险，是HFrEF的首选和基本治疗药物。Entresto以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，被认为是过去20多年来心衰治疗领域的一个伟大突破，该药也是首个在临床研究中疗效显著超越标准治疗药物依那普利的药物，能显著减少心血管死亡和心衰住院，而且表现出了更高的安全性，是过去十多年来心脏病学领域最重要的进展之一[2-3]。

文献报道的（R）-叔丁基（1-（[1，1’-联苯]-4-基）-3-羟基丙烷-2-基）氨基甲酸酯（1）的合成路线主要有两条（图1、2）：

文献报道路线1涉及格氏试剂反应，危险系数较高，Mitsunobu反应用到危险易爆的DEAD，反应收率不高，手性翻转不彻底导致手性纯度不高。

文献报道路线2步骤较长，使用到剧毒品硫酸二甲酯[6]，存在较大的安全隐患；同时使用生物酶进行拆分，技术难度较高。鉴于1是合成沙库必曲的关键中间体及其巨大的药用前景，开发一条环境友好、成本低、适合产业化的合成路线变得尤为重要。

1 材料与方法

1.1 仪器

LC-20AD高效液相色谱仪（日本岛津公司）；ZF-8型暗箱式四用紫外线分析仪（上海嘉鹏科技有限公司）；GF254薄层层析（TLC）板、P6107-C电子天平（阿拉丁公司）。

1.2 试剂

D-苯丙氨酸及其他试剂均为市售工业级商品。

1.3 方法

1.3.1 关键中间体1新合成路线

本研究开发了一条环境友好、成本低、适合产业化的新合成路线（图3）。该路线以D-苯丙氨酸作为起始原料，经过碘代反应制得4-碘-D-苯丙氨酸（11）[7]，再经过还原反应制得（R）-2-氨基-3-（4-碘苯基）丙-1-醇（12）[8]，然后上Boc保护基制得（R）-叔丁基（1-羟基-3-（4-碘苯基l）丙烷-2-基）氨基甲酸酯（13）[9]，最后经过Suzuki偶联反应制得1。

1.3.2 HPLC检测

1）有关物质 采用峰面积归一化法：Waters XBridge Shield RP18柱（4.6 mm×150 mm，3.5 μm）；流動相A为0.1%磷酸溶液，B为乙腈，梯度洗脱（0～10 min：A 65%；10～20 min：A 55%；20～25 min：A 50%；25～30 min：A 15%；30～45 min：A 65%；）；柱温25 ℃；流速1.2 mL/min；检测波长210 nm；进样量10 μL；保留时间17.0 min。

2）手性 采用峰面积归一化法：Daicel CHIRALPAK AY-H柱（4.6 mm×250 mm， 5μm）；以正己烷-乙醇（95︰5）为流动相；柱温20 ℃；流速0.6 mL/min；检测波长240 nm；进样量10 μL；保留时间34.2 min。

2 结果

2.1 化合物11制备

将D-苯丙氨酸（85.2 g，515.8 mmol）溶于醋酸470 mL和98%浓硫酸62 mL中，搅拌下加入碘（52.4 g，206.5 mmol）和碘酸钠（20.4 g，103.1 mmol），伴有放热现象；加毕，加热至70 ℃，保温20 h，使溶液呈酒红色；加入碘酸钠（4 g，20.2 mmol），于70 ℃下继续搅拌至反应液变为橘黄色；60 ℃减压蒸出醋酸，加入水800 mL，用乙醚500 mL和二氯甲烷500 mL各提取杂质；水相用活性炭11 g脱色，过滤，滤液用氢氧化钠调节pH至5，大量白色固体析出，抽滤；用水1 700 mL和乙醇650 mL先后漂洗滤饼，50 ℃鼓风干燥滤饼，得到白色固体11（118 g，405.4 mmol），收率78.6%。1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 7.62（d，J=8.5 Hz，2H），7.06（d，J=8.0 Hz，2H）），3.33（t，J=5.5 Hz，1H），3.01（d，J=4.5 Hz，1H），2.48（d，J=8.0 Hz，1H）。

2.2 化合物12制备

将硼氢化钠（9.75 g，257.7 mmol）加入1 L三口瓶中，加入四氢呋喃300 mL中，冰盐浴降温至0 ℃，加入11（30 g，103.1 mmol），搅拌打散；0 ℃下，将配置好的硫酸乙醚溶液（乙醚10 mL，冰盐浴下滴加98%浓硫酸7.2 mL）缓慢滴加到上述1 L三口瓶中，滴毕，室温搅拌24 h；向反应液中加入甲醇10 mL，控制温度不超过10 ℃，然后加入5 mol/L NaOH水溶液300 mL，再将有机溶剂蒸除，残留物回流3 h，冷却至室温，用二氯甲烷100 mL萃取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，30 ℃减压蒸干得到白色固体12（22.3 g，80.5 mmol），收率78.1%。1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ 7.62（d，J=7.9 Hz，2H），7.04 （d，J=7.9 Hz，2H），3.25（dd，J=10.4，5.0 Hz，1H）， 3.18（dd，J=10.4，6.3 Hz，1H），2.83（p，J=5.8 Hz，1H），2.65（dd，J=13.3， 5.4 Hz，1H），2.37（dd）J=13.3，7.9 Hz，1H），1.34（s，1H）。

2.3 化合物13制备

将12（10 g，36.1 mmol）溶于四氢呋喃100 mL中，加入水50 mL和碳酸钠（3.8 g，35.8 mmol），搅拌打散；降温至0～5 ℃，滴加Boc酸酐（8.7 g，39.9 mmol），滴毕，自然升温至室温，搅拌过夜；加入水100 mL，乙酸乙酯100 mL萃取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，45 ℃减压蒸干溶剂，加入正己烷50 mL打浆，0～5 ℃下析晶过夜，抽滤，40 ℃鼓风干燥3 h，得到白色固体13（12.2 g，32.3 mmol），收率89.6%。1H NMR （500 MHz，DMSO-d6） δ 7.62（d，J=7.9 Hz，2H），7.02（d，J = 8.0 Hz，2H），6.71～6.37（m，1H），4.68（s，1H），3.72～3.45（m，1H），3.45～3.16（m，1H），2.86～2.68（m，1H），2.59～2.34（m，1H），1.51～0.98（m，9H）。

2.4 化合物1制备

将苯硼酸（4.2 g，34.4 mmol）、13（10 g，26.5 mmol）、[1，1’-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（0.2 g，0.27 mmol）加入四氢呋喃100 mL中，搅拌打散，再加入配置好的碳酸钠溶液（8.4 g碳酸钠溶于50 mL水），升温至回流，反应4 h；45 ℃减压蒸干有机溶剂，加入水50 mL，用乙酸乙酯100 mL萃取3次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入活性炭0.5 g，室温脱色1 h，抽滤，用乙酸乙酯100 mL洗滤饼，蒸干，用甲苯/正己烷重结晶得白色固体1（8.2 g，25.0 mmol），收率94.5%。1H NMR（500 MHz， DMSO-d6）δ 7.63（d，J=7.5 Hz，2H），7.57（d，J=8 Hz，2H），7.44（t，J=7.5 Hz，2H），7.36（t，J=7.5 Hz，1H，7.28（d，J=8 Hz，2H），6.61（d，J=8.5 Hz，1H），4.71（t，J=5 Hz，1H），3.63（m，1H），3.35～3.40（m，1H），3.28～3.31（m，1H），2.85～2.89（m，1H），2.58～2.63（m，1H），1.26（m，9H）。

3 讨论

本工艺与现有文献方法相比，有如下优点：手性中心是由廉价易得的起始原料引入，避免了现有技术后期拆分的物料损失，有效降低了成本，提高了产品质量；反应步骤明显缩短，反应条件温和，避免使用剧毒品以及危险系数高的试剂，绿色环保，适合工业化生产。

改进后的工艺，反应条件温和、操作简便、手性纯度高、成本低廉，总收率51.98%，有关物质纯度99.86%，手性纯度99.98%，适合工业化生产。

致谢：感谢浙江大学为本研究的核磁共振检测提供支持。

参考文献

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