医疗机构精准药学平台的建设与应用

王志鹏 徐德铎 侯幸赟 恽芸蕾 崔莉莉 高守红 陶霞

摘 要 精准药学平台建设是实现个体化药物治疗的重要方法和路径。近年来，随着分子生物学、基因组学、代谢组学、治疗药物监测等技术的兴起，部分医院已开始运用这些技术（平台）指导患者用药或监测用药过程，优化治疗方案，获得了良好的效果。本文介绍上海长征医院精准药学平台建设与应用情况，主要包括药物基因组学和治疗药物监测两部分，为实现个体化治疗提供参考。

关键词 精准药学平台 药物基因组学 治疗药物监测 个体化治疗

中图分类号：R197.323； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2022）09-0004-04

引用本文 王志鹏， 徐德铎， 侯幸赟， 等. 医疗机构精准药学平台的建设与应用[J]. 上海医药， 2022， 43（9）： 4-7； 42.

Construction and application of precision pharmacy platform in medical institutions

WANG Zhipeng， XU Deduo， HOU Xingyun， YUN Yunlei， CUI Lili， GAO Shouhong， TAO Xia

[Department of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Naval Medical University（Shanghai Changzheng Hospital）， Shanghai 200003， China]

ABSTRACT The construction of precision pharmacy platform is an important method and path to make the personalized drugs application come true. In recent years， with the rise of technologies such as molecular biology， genomics， metabolomics and therapeutic drug monitoring， some hospitals have begun to apply these technologies （platforms） to guide patients’ medication or monitor the medication process， optimize the treatment prescription and finally obtain good treatment results. This paper introduces the construction and application of the precision pharmacy platform of Shanghai Changzheng Hospital， mainly including two parts： pharmacogenomics and therapeutic drug monitoring， to provide a reference for the realization of personalized drug treatment.

KEY WORDS precision pharmacy platform； pharmacogenomics； therapeutic drug monitoring； personalized therapy

精準药物治疗是精准医学的重要组成部分，主要涉及到治疗方案的选择、优化和用药过程的监测、优化。与传统的“千人一量、千人一方”的药物治疗模式相比，精准药物治疗常运用最新的基因组学、蛋白组学、代谢组学、治疗药物监测等技术，明确患者的个体差异，优化治疗方案，达到“量体裁衣”的精准治疗目的[1]，使治疗效果最大化，并尽可能避免或减少不良反应的发生。2004年Paez等[2]发现，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）基因状态与酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼治疗效果相关，这对精准药物治疗发展具有里程碑意义。此后，越来越多的研究报告了EGFR状态与酪氨酸激酶抑制剂治疗效果相关[3-7]。同时，大量的酪氨酸激酶抑制剂陆续获准上市，如RET抑制剂普拉替尼、间变性淋巴瘤激酶和ROS1抑制剂克唑替尼、BRAF V600E突变抑制剂维罗非尼、MET 14外显子跳跃突变抑制剂赛沃替尼等[8-11]。截至目前，全球已共批准约100多种酪氨酸激酶抑制剂上市[12]。除药物作用靶点的基因状态外，许多药物的治疗效果和不良反应也与它们的代谢酶或转运酶的基因多态性相关，故须通过检测尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1等位基因的多态性来确定伊立替康的用药剂量[13-14]，通过检测DPDY*2A多态位点的基因型来调整氟代嘧啶类药物的用药剂量[15-16]。药物治疗过程中的暴露水平监测也是精准药物治疗的重要组成部分。例如，丙戊酸治疗的推荐血药浓度为50 ～ 100 mg/L[17]；伊马替尼治疗胃肠道间质瘤时的血药谷浓度应大于1 100 ng/mL，这样才能获得更好的治疗效果[18]。治疗药物监测还可优化基于药物基因组学选择的治疗方案，两者结合能进一步提升精准药物治疗水平。我院于2012年开始开展药物基因组学和治疗药物监测，搭建了较为完整的精准药学平台，下面就其建设与应用情况作一概要介绍。

1 药物基因组学

药物基因组学研究基因状态对药物治疗效果的影响，主要从药物代谢酶和作用靶点的基因状态方面阐明药物治疗效应多样化的原因，以此来指导临床选择更合适的药物及剂量，使药物治疗更安全、更有效[19]。近年来，随着药物基因组学研究的不断深入及其成果的快速转化，精准药物治疗获得了巨大的进步。在肿瘤治疗方面，我国国家卫生健康委员会已印发《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020年版）》[20]，明确要求在使用部分新型抗肿瘤药物治疗前须先对患者进行基因检测。此外，荷兰药物基因组学工作组发布了DPDY多态性与氟代嘧啶类药物剂量调整指南[21]；北京胸科医院发布了《结核病患者N-乙酰基转移酶2编码基因多态性检测与异烟肼合理用药专家共识》[22]，要求通过检测N-乙酰基转移酶2编码基因的多态性将结核病患者分为快、中间和慢乙酰化型，3型患者的异烟肼治疗剂量不同。美国FDA每年均更新使用前须进行基因检测的“个体化用药列表”，目前已在200多种药品说明书中标注了应对用药者进行基因检测[23]。随着越来越多的药物基因组学研究成果得到转化应用，药物基因组学与精准药物治疗的关系愈加密切。

我院从2012年起开始开展基因状态检测，现已包含细胞色素P450酶、P-糖蛋白、巯嘌呤甲基转移酶、血管紧张素受体1、 谷胱甘肽S-转移酶P1编码基因和EGFR、K-ras、C-kit等108个基因状态检测项目，近5年每年检测样本量均超过4 000份。具体检测流程及应用方法为：①临床医生根据诊断或治疗需要，经患者同意，开具检测单；②临床药师根据检测结果，提出相关用药建议；③临床医生参考临床药师建议，选择合理的治疗药物及剂量，优化治疗方案，提高药物治疗效果和安全性，实现精准药物治疗。例如，氟尿嘧啶是常用结直肠癌治疗药物，其分解限速酶为二氢嘧啶脱氢酶，而该酶编码基因多态性DPYD*2A可使該酶失活，影响氟尿嘧啶的分解，与氟尿嘧啶治疗的不良反应密切相关[24]；此外，亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T和A1298C多态性可使该酶活性下降约30%，与氟尿嘧啶治疗效果相关[25]。因此，在患者使用氟尿嘧啶治疗前，经其同意，可进行这些基因状态的检测，以决定是否使用氟尿嘧啶治疗或调整该药的剂量。又如，吉非替尼是非小细胞肺癌治疗药物，给予患者使用前通常应进行EGFR检测，以确定EGFR 19或21外显子的突变情况，判断患者对吉非替尼治疗的敏感性[26]。

然而，部分药物的治疗效果和不良反应都难以依赖单个基因状态来进行预测[27]。在肿瘤治疗方面，Marquart等[28]针对2006—2018年美国FDA批准的须进行基因检测的31种抗肿瘤药物，评估了受益于基因检测的美国患者比例，发现该比例虽从0.7%升至6.62%，但仍有大部分患者不能从基因检测中获益。其可能原因如下：①已知的基因状态与药物治疗效果和不良反应的关联仍未完全明确或有未知的干扰因素。②检测取样的偏移，特别是对于肿瘤，肿瘤的异质性使得单次或少量取样难以反映其整体状况。③部分检测项目成本较高。目前，焦磷酸测序技术已较为成熟，检测费用也易被患者接受，但对于肿瘤等疾病，因存在较多或特殊的基因状态改变（如MET 14外显子跳跃突变等），通常需要运用二代测序技术，检测费用较高。④不能正确或完整地解读检测结果。随着研究的不断深入，新的与药物治疗效果相关的基因状态时有发现，如何综合衡量多种基因状态因素对药物治疗效果的影响，仍需进一步的探索。⑤单次检测难以反映整个药物治疗过程中的基因状态。进一步研究以解答上述问题，可推进药物基因组学在精准药物治疗中的应用。

2 治疗药物监测

治疗药物监测可通过研究药物暴露水平与治疗反应间的关联，优化治疗方案。2020年7月，我国国家卫生健康委员会办公厅印发了《关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》[29]，其中指出：“鼓励有条件的医疗机构开展重点抗菌药物的治疗药物浓度监测，指导临床精准用药。”对抗菌药物进行治疗药物监测，能有效降低重症感染患者的住院死亡率及其耐多药发生率[30]。在肿瘤治疗方面，通过治疗药物监测，维持伊马替尼血药浓度在一定的范围内，可有效提高伊马替尼的治疗效果[31]。目前，临床上需要进行治疗药物监测的药物主要包括免疫抑制剂（如环孢素）、抗肿瘤药物（如甲氨蝶呤）、抗精神病药物（如苯妥英钠）、抗生素（如万古霉素）、抗真菌药物（如伏立康唑）和心血管系统药物（如地高辛）等。我院药剂科运用酶联免疫吸附测定法常规开展丙戊酸、卡马西平、甲氨蝶呤、环孢素、地高辛等9种药物的血药浓度检测，年检测量达约6 000份次。临床药师在获取检测结果后，会与临床医生一起，根据患者的具体情况，优化治疗方案或用药剂量，以达到更好的治疗效果。

治疗药物监测多采用酶联免疫吸附测定法或高效液相色谱法进行，其中前者的优点是自动化程度高，但只能测定药物原形，不能排除结构类似物的干扰；后者适用范围广、测定结果稳定，但耗时长、自动化程度低。近年来兴起的液相色谱-质谱联用法兼具上述两法的优点，是治疗药物监测方法发展的新方向。我院药剂科基于液相色谱-质谱联用平台开发了多种临床常用药物（抗肿瘤药物、免疫抑制剂、抗生素等）的暴露水平检测方法，且同一检测方法能同时检测不同的同类药物或药物原形及其代谢产物的暴露水平[32-38]，提高了治疗药物监测的效率。对于在外地或自身难以去医院的患者，可通过干血斑技术实现居家采样，然后快递送检。以丙戊酸治疗为例，宋新华[39]通过采集50余例患者用药后的指尖血和手臂静脉血，比较了指尖血和静脉血中的丙戊酸浓度，发现指尖血中的丙戊酸浓度显著低于静脉血，但指尖血与静脉血浓度之间有明确的线性关系，故能以指尖血浓度替代静脉血浓度用于丙戊酸的治疗药物监测，表明干血斑技术可行。

多项研究表明，对药物治疗进行治疗药物监测有利

于提高治疗效果并最大程度地避免不良反应的发生[40-41]，

但目前仍有许多药物的暴露水平与治疗效应间的关联没有得到明确，如大部分的酪氨酸激酶抑制剂似无明确的治疗窗，部分大分子药物（单克隆抗体类药物）也可能没有明确的治疗窗[42]。此外，采用液相色谱-质谱联用法的治疗药物监测亦因自动化检测程度低、对操作人员技能要求较高而未能在临床上大规模开展。综合运用群体药代动力学、定量药理学、代谢组学等方法明确药物的暴露水平与治疗效应间的关联，同时寻找尿液、唾液等替代样本，加强对检测结果的解读等，有利于促进治疗药物监测在精准药物治疗中的应用。

3 结语

目前，以药物基因组学和治疗药物监测为主要手段的药物选择及剂量优化药学服务已在各大医疗机构全面开展，并呈现出有很大的应用潜力和发展前景。不过，正如前文所述，无论是药物基因组学还是治疗药物监测，都面临一些问题，这些问题阻碍了它们的进一步推广应用。对于药物基因组学来说，最新的液态活检技术、人源性组织异种移植模型和体外类器官培养技术等可能可帮助临床更好地阐明基因组在药物治疗中的关键作用；对于治疗药物监测，也需开发基于液相色谱-质谱联用平台的通用监测方法和标准化、自动化的检测流程。综合运用基因组学，蛋白组学、代谢组学等技术，明确机体对药物处置的关键因子，整合为药物治疗效应的生物标志物，可推动精准药物治疗发展。

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