抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的研究进展

黄贤会，国琦，郑庆，刘松岩

脑炎是指由病毒、细菌或其他病原体感染脑实质所引起的神经功能障碍性疾病的统称，其中以病毒、细菌感染最为多见，自身免疫性因素也是其病因之一。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎首次被发现以来[1]，自身免疫性脑炎(AE)一直是一个火热的话题，并逐渐成为神经系统常见病。2010年AE约占所有脑炎的4%，截止目前这个数字已经增加到10%～20%，其中抗NMDAR脑炎约占AE的50%[2],为许多不明原因的癫痫发作，认知功能障碍，精神行为异常等症状的诊断开拓了新的方向。随着神经免疫学的发展和抗神经元抗体检测技术的提高，越来越多的自身免疫性抗体被发现，在这些抗体中，最常见的仍是抗NMDAR抗体。随着越来越多的抗NMDAR脑炎病例被报道，对于这个疾病的认识也在不断的加深及改变。以往认为抗NMDAR脑炎是一种副肿瘤综合征，现在发现抗NMDAR脑炎不同于经典的副肿瘤综合征，是有别于经典副肿瘤综合征的独立的自身免疫相关的疾病之一。现针对抗NMDAR脑炎的最近研究进展综述如下。

1 NMDAR结构及功能

NMDAR是一种广泛分布于CNS神经细胞细胞膜表面的离子型谷氨酸受体，通过钙离子介导谷氨酸的快速兴奋作用。NMDAR亚基由3个家族的亚基组成，即NR1，一个NR2亚基家族(NR2A，-2B，-2C和-2D)和一对NR3亚基(NR3A和NR3B)，亚基之间的组合形成不同的NMDAR受体，具有不同的转运特性及功能，为突触提供不同的信号和可塑性特征。由于这种排列组合的多样性，可能的NMDAR亚型的数量是巨大的，NMDAR功能的多样性也得到了很好的解释。目前已有学者[3]开始研究针对NMDAR的激动剂/抑制剂所导致的受体结构的改变，并发现这种改变是通过控制配体结合域和GluN2亚基跨膜离子通道之间连接剂的张力所发生的,对NMDAR结构及功能转化的进一步研究有利于揭示不同疾病及药物的不同作用机制。针对不同的亚基产生的抗体导致的临床症状也有所不同，抗NMDAR脑炎主要针对GluN1，针对GluN2B 导致Rasmussen脑炎，GluA1、GluA2则是边缘叶脑炎， GluA3受累则主要引起额颞叶痴呆。

NMDAR在大脑中大量表达，参与哺乳动物大脑神经元的发育、突触可塑性以及神经细胞的存活，在CNS发育、学习、记忆和情绪的调节中发挥重要作用。前扣带皮质NMDAR被证实参与慢性疼痛的调节[4]；NMDAR在心动过速中发挥了作用，通过抑制循环加压素释放参与了失血性休克的调节[5]；NMDAR与抑郁症相关，可作为抗抑郁药物的作用靶点[6]；NMDAR在卒中后相关再灌注损伤机制中也发挥着重要的作用[7]；动物实验[8]也证实了抗NMDAR抗体可诱导癫痫发作。正是因为NMDAR如此多的功能，抗NMDAR脑炎临床症状具有多样性，可导致精神症状，认知障碍，癫痫发作，运动障碍，自主神经功能紊乱等诸多症状。

2 发病机制

目前免疫机制已经得到认同，抗NMDAR抗体交联NMDAR，破坏NMDAR-ephb2相互作用，并导致NMDAR内化，以致NMDAR功能减退，由此产生一系列的临床症状。但关于自身抗体的来源，目前仍有诸多疑点。畸胎瘤内神经组织可诱导机体产生抗神经组织抗体，病毒感染尤其是单纯疱疹病毒感染后可诱导机体产生自身抗体。体内主动免疫模型[9]，体内被动免疫模型[10]，体外模型[11]均已证明抗NMDAR抗体会通过交联NMDAR由此引起一系列反应，最终导致记忆力下降、癫痫发作等症状。部分被动免疫模型证明小鼠长期暴露于含抗NMDAR抗体的CSF中可以诱发癫痫发作，对于抗NMDAR脑炎癫痫发作机制目前比较认可的是NMDAR功能减弱，导致癫痫发作阈值下降，从而导致癫痫发作[12]，而非颅内病灶直接引起癫痫发作。但目前对于其致病机制仍有较多疑问。诸如：(1)畸胎瘤内神经组织诱导产生的抗体是如何通过血-脑屏障进入中枢的？(2)NMDAR功能低下具体是如何导致癫痫发作、认知功能障碍、精神行为异常的？(3)无畸胎瘤和疱疹病毒感染的患者的致病机制是怎样的?诸多机制仍待进一步研究以揭示该病的发生过程。

3 临床表现

抗NMDAR脑炎多以急性/亚急性起病，约半数患者发病前2周内有头痛、发热、咳嗽、乏力、恶心呕吐、腹泻等前驱症状，并非抗NMDAR脑炎特异性症状，在病毒性脑炎、结核性脑膜炎等也可见。临床症状据报道[13]以精神行为异常最为常见(82.7%)，其次为癫痫发作(80.9%)，认知障碍，意识改变，自主神经功能障碍等；以下分别介绍各临床症状的特征，以便于识别。

3.1 精神行为异常 年轻人更易出现，主要表现为阳性症状，包括紧张症、焦虑、幻觉、被害妄想、谵妄、躁狂等，阴性症状也常见报道，通常表现为情绪低落、情绪退缩和运动迟滞、抑郁等。精神症状通常出现在癫痫发作、意识改变等之前，甚至可能是疾病过程中的唯一症状，且部分基层医生对这一疾病没有充分的认知或是受限于检查手段，大部分患者极易误诊为功能性精神行为异常、精神分裂症、抑郁症等[14]。

3.2 认知障碍 急性期由于症状较重，认知功能的评估通常是在恢复期进行的，由此可能导致一定的偏差，抗NMDAR脑炎急性期认知障碍以记忆力受损为主，而慢性期则以执行功能障碍为主[15]，语言功能、行为改变亦比较突出[16]，注意力、视觉空间处理和社会认知也受到不同程度的影响。

3.3 癫痫发作 癫痫发作通常出现在脑炎的急性期，这也是促使患者就诊的主要原因。癫痫发作类型多样，可表现为部分性发作、全面性发作、甚至是癫痫持续状态。癫痫发作常导致患者需长时间呼吸支持，影响意识水平，急性期痫性发作被认为是脑炎的症状，慢性期的癫痫发作被称为自身免疫性癫痫，通常认为是继发于最初的炎症导致的脑损伤。自主神经功能障碍：常见的有心动过速、尿便障碍、呼吸急促、出汗或高血压，瞳孔改变、中枢性呼吸暂停等。自主神经功能障碍往往使病情变得复杂，存在自主神经功能障碍的患者更易发生癫痫，预后更差[17]。

3.4 特殊症状 部分患者可出现睡眠障碍，在此病中尤为常见[18]，可表现为失眠，睡眠片段化，异态睡眠等。急性期因不如癫痫发作、意识障碍等危及生命，临床医生通常关注较少，但在疾病的康复阶段，往往严重影响患者的生活质量。除以上常见症状外，也有患者表现为小脑性共济失调[19]，甚至有患者以听力下降[20]，眼肌麻痹等非常见症状为首发症状。

脑炎的不同时期所出现的临床症状有所不同，前驱期通常以非特异性的病毒感染症状如发热、乏力为主，急性期(1～2周)通常以精神行为异常为主要表现，这一时期常伴有癫痫发作，数周到数月后急性症状大多恢复，可遗留运动障碍、癫痫发作等，而睡眠障碍，认知功能缺损症状可持续数年[21]。

4 抗NMDAR脑炎与畸胎瘤

畸胎瘤是常见的抗NMDAR脑炎触发器之一，在抗NMDAR脑炎患者里，20%～40%发现肿瘤，其中90%为卵巢畸胎瘤。畸胎瘤细胞中含有表达NR2受体的神经组织成分，机体产生针对性抗体，抗体附着在杏仁核和海马体的神经细胞上，因此致病。几乎所有抗NMDAR脑炎患者的畸胎瘤中都存在神经组织(96%)，而在无抗NMDAR脑炎患者的畸胎瘤中只有38%含有神经组织[22]。对于怀疑该病的女性患者应常规进行肿瘤筛查，通常经阴道超声可作为首选，超声具有快速、方便、成本低等优点，可发现大部分畸胎瘤，但敏感性和特异性较CT和MRI差，MRI压脂序列对于畸胎瘤中的脂肪组织具有较高的敏感性。尽管如此，仍有部分患者术后或行腹腔镜检查方能发现隐匿性畸胎瘤。

5 辅助检查

5.1 CSF CSF白细胞可轻度增加，糖、氯可轻度增加或正常，蛋白可轻度增加，45.4%的患者有鞘内寡克隆带[23]，寡克隆带的存在意义目前未明。总的来说，CSF表现类似病毒感染，但无特异性。

5.2 抗体检测 诊断NMDAR脑炎必要条件就是血清和(或)CSF抗体阳性，其中以CSF抗体阳性意义大于血清抗体。目前抗体检测方法主要有：内部免疫化学(IHC)，基于细胞的以细胞为检测基质检测法(CBA)和以组织切片为检测基质检测法(TBA)，推荐以TBA法作为检测方法。

5.3 影像学检查 常规MRI可表现为长T1，长T2的不对称性病灶，Flair呈高信号，DWI可呈高信号，可有强化或不强化，病变可累及额叶、颞叶、海马、顶叶，范围广泛且不固定，皮质、皮质下白质、深部灰质核团均可受累，MRI阴性并不能除外此病。PET-CT阳性率较高，可表现为糖代谢增高或减低[24]；近些年功能MRI(fMRI)被用于相关脑炎的研究，静息态fMRI发现抗NMDAR脑炎患者双侧扣带回后回、左侧楔前叶、双侧低频振幅(ALFF)值降低，左侧扣带回与右楔之间、右侧扣带回与左楔之间的功能连接(FC)强度增加，且均与蒙特利尔认知评估量表(MoCA)记忆评分呈正相关[25]；患者的脑血流灌注也发生了改变，有可能对疾病的早期诊断、预后等存在提示意义[26]；对脑体积的定量分析显示,64%的患者出现脑萎缩，而其中以颞叶萎缩最常见[27]。影像学的改变和疾病的严重程度、预后等不存在明显的相关性，MRI阴性的患者可能临床表现较重，而多病灶的影像学改变可能仅表现为轻微的临床症状。这一特点与常规细菌、病毒等所导致的脑炎有所区别。

5.4 EEG 几乎所有患者均可出现EEG的异常改变，主要表现为广泛性的慢波，以颞叶为主，慢波程度轻度至中等左右，部分患者可出现背景α节律解体，甚至可监测到临床下电发作。但是EEG改变的严重程度和临床病情似乎并不匹配[28]。抗NMDAR脑炎较为特征性的EEG改变表现为δ刷状波，δ刷的出现通常预示着患者病情更重，病程更长。δ刷虽然为特征性的表现，但其出现率并不高。EEG检查可与某些疾病如克雅氏病(EEG出现三相波)相鉴别，EEG检测也利于发现某些电持续状态或临床下电发作。

6 诊断及治疗

目前诊断抗NMDAR脑炎主要根据临床症状、CSF和(或)血清抗体阳性，结合EEG及影像学检查即可诊断。诊断标准可参考2016年发表的诊断指南[29]。值得注意的是，由于抗体检测的滞后性，临床不应过分依赖抗体结果，以免延误治疗。治疗主要针对免疫功能进行免疫调节/免疫抑制，同时给予对症支持治疗。治疗过程中实行个体化治疗。

6.1 免疫治疗 免疫治疗是抗NMDAR脑炎治疗核心，包括一线免疫治疗及二线免疫治疗。一线免疫治疗包括静脉注射糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换或免疫吸附等方法[30]。具体用法用量及常见不良反应如下(表1)。糖皮质激素通常作为首选治疗，提倡缓慢减量，减量过程中注意病情有无复发或加重，若病情反复，则应恢复减量前的剂量或重新冲击治疗。轻症患者可直接口服糖皮质激素，但仍推荐急性期小剂量静脉治疗。免疫球蛋白相对来说不良反应较小，缺点是价格昂贵，推荐足剂量足疗程使用。血浆置换可有效降低血清抗体滴度，可能有利于患者的恢复。由于血浆置换会清除丙种球蛋白,因此不推荐丙种球蛋白之后续接血浆置换。免疫吸附可选择性的从血浆中除去目标抗体，目前已有研究[31]将其应用于血浆置换、糖皮质激素冲击反应欠佳的难治性抗NMDAR脑炎，可明显改善患者临床症状，但其有效性及安全性仍需进一步大样本评估。

表1 抗NMDAR脑炎一线免疫治疗药物名称用法用量不良反应糖皮质激素1 g/d 静脉滴注 3～5 d随后剂量每3 d减半减至60 mg或视病情长期口服维持过度兴奋、失眠、应激性溃疡、库欣综合征、血糖血压升高、痤疮、白内障、感染和骨质疏松等免疫球蛋白0.4 g/(kg·d) 连续5 d可与激素进行桥接治疗过敏反应、肾功能衰竭、血栓栓塞事件、溶血性贫血、无菌性脑膜炎等 血浆置换每个周期5～7次,每个周期间隔 10～14 d低血压、电解质失衡、感染、出血、血栓形成、气胸等免疫吸附同血浆置换,待进一步临床实验低血压、心律失常、感染、恶心、呕吐等

二线免疫治疗主要用于一线免疫治疗效果欠佳或存在禁忌证以及复发的患者，主要以免疫抑制为主，包括环磷酰胺、利妥昔单抗、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯(表2)。二线免疫治疗药物不良反应较多，但对于一线免疫治疗反应欠佳或失败的重症抗NMDAR脑炎的患者通常能起到很好的作用。对于何时启动二线治疗的时机目前仍无定论，经验认为在足剂量一线免疫治疗10～14 d后若症状无明显改善，可考虑给予二线药物治疗。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，通过消耗浆细胞起到治疗作用，是目前唯一被批准用于AE的蛋白酶体抑制剂，多项研究已证实硼替佐米在抗NMDAR脑炎中的作用，在一线及二线治疗失败后使用硼替佐米仍可取得较好的治疗效果[32-34]。

表2 抗NMDAR脑炎二线免疫治疗药物名称用法用量不良反应环磷酰胺每月静脉注射500～800 mg /m2至症状改善或口服 1～2 mg/(kg·d)持续 3～6 m出血性膀胱炎、脱发、白血病、肺纤维化、胃肠道症状、黏膜炎、卵巢衰竭、感染等硫唑嘌呤初始剂量: 1.5 mg/(kg·d) 目标剂量: 2.5～ 3 mg/(kg·d)胃肠道症状、超过敏反应、脱发、疲劳、淋巴细胞减少、肝毒性、机会性感染等利妥昔单抗静脉注射 1000 mg/周,持续 2周或 375 mg/m2 持续 4周感染、中性粒/白细胞减少、血管性水肿、皮疹、周围神经病、头痛、失眠、低磷酸盐血症等吗替麦考酚酯起始剂量 500 mg×2次/d,1 周后加量至1000 mg×2次/d厌食、腹泻、食管炎、胃肠道出血、干咳、呼吸困难、偶见血小板减少、巨细胞病毒感染硼替佐米1.3 mg/m2 第1、4、14和25 d 皮下注射恶心、呕吐、口腔黏膜炎、腹痛、贫血、发热、乏力、体重降低、肾功能损害等

6.3 合并畸胎瘤的治疗 脑炎合并畸胎瘤的患者，不管是否处于急性期，建立马上手术治疗[38]。但部分患者切除畸胎瘤后症状未见改善，切除卵巢后方有改善，说明可能存在常规检查未能发现的肿瘤，对于这部分患者如果切除肿瘤后症状仍持续不缓解，可权衡下行卵巢切除。由于大多数患者需接受糖皮质激素、免疫抑制以及手术治疗，因此如何保留生育能力也成为一大难题。对于育龄期女性通常只切除患侧附件从而保留生育能力。对于接受免疫治疗及手术治疗的患者，如患者有需求，可通过成熟卵母细胞冷冻、卵巢组织冷冻、胚胎冷冻等技术予以保存生育能力[39]。

6.4 特殊治疗 抗NMDAR脑炎是一类自身免疫性疾病，那是否存在针对特异性GluN1抗体的单抗体免疫疗法这一观点引起思考。目前相关研究热点主要集中于此类药物如何通过血-脑屏障，是否可抵消或抑制抗NMDAR自身抗体导致的一系列临床症状。考虑NMDAR在神经系统中的广泛分布，此类药物是否会影响神经系统的正常功能仍不明确。诸多问题等待进一步的深入研究。

7 总结与展望

目前抗NMDAR脑炎已成为神经内科常见疾病之一，对于急性/亚急性起病的不明原因的癫痫发作，精神行为异常，认知功能障碍等应考虑此病的可能，行抗体检测、影像学、EEG等检查有助于与其他疾病的鉴别。目前诊断主要依赖于抗体检测，但受限于抗体检查的时效性及普及性，过度依赖于抗体结果将会延误疾病的治疗。最新的国际指南提出在怀疑抗NMDAR脑炎时，如果符合诊断标准，可不拘泥于抗体检测即给予免疫治疗，避免延误病情，同时常规进行肿瘤和病毒性脑炎的筛查。抗NMDAR脑炎的诊断、治疗等已趋于成熟，但仍有许多未解之谜等待进一步探索。

抗NMDAR脑炎是一种自身免疫性疾病，部分继发于单纯疱疹病毒感染，部分可发现畸胎瘤，对于这两种常见诱因所致的抗NMDAR脑炎的异质性目前仍无大样本研究，不同诱因之间的进一步研究将有助于深入挖掘其致病机制。对于单纯疱疹病毒脑炎的患者是否预防性的使用免疫治疗以预防性治疗是否有效目前任无定论。畸胎瘤是妇科常见肿瘤之一，无临床症状的畸胎瘤患者是否给予手术治疗以及免疫治疗，如给予手术治疗是否存在过度治疗的风险也是必须考虑的因素之一。对于一线免疫治疗的治疗时长目前更多依赖于医生的个人经验，一线治疗失败的患者何时更换为二线治疗仍无定论，对于复发患者的治疗仍无更多的临床数据支持。大部分患者经治疗后均能好转，也有部分患者发展成为难治性脑炎，且影像学、抗体滴度水平和临床症状通常不匹配，对于难治性脑炎的相关危险因素及预警目前仍没有统一的定论，若能早期预测和干预疾病的进展，必将大大降低此病的死亡率。