非酒精性脂肪性肝病与左心室早期舒张功能不全的相关性研究

丛方远，薛倩，邓利华，朱蕗颖，王晶桐

近年来，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成为最常见的慢性肝病，NAFLD可细分为非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）［1］。在一般人群中，NAFLD全球患病率约为25%［2］，我国NAFLD总患病率约为29.2%［3］。多项研究表明，NAFLD对心肌结构及功能有显著影响［4-6］，此影响可能与心肌葡萄糖摄取能力下降、心肌脂肪浸润、炎性反应、氧化应激等机制有关［7-9］。

国外有研究表明，与非NAFLD人群相比，NAFLD患者心肌结构出现了变化，多表现为室壁厚度增厚、质量增加等［4，10］，功能方面主要表现为心室舒张功能障碍［9，11-12］。但NAFLD是否为影响心肌结构与功能的独立危险因素仍存在争议［10，13-14］。

我国有研究表明，在2型糖尿病患者中NAFLD可能会使左室心肌收缩能力下降［15-16］，老年2型糖尿病患者中NAFLD与室间隔厚度、左心室后壁厚度、左心室质量及左心室舒张功能障碍的风险呈正相关［17］。也有研究认为，在健康体检的中青年人中，NAFLD与左心室室壁厚度增加及左心室舒张功能受限相关［18］。但上述研究的研究人群相对局限，且研究中未考虑患者合并症、既往用药史、心脏病家族史等因素对心脏的影响，目前国内关于NAFLD对左心室早期舒张功能不全的研究相对较少。本文通过超声心动图指标反映左心室结构及功能，研究住院人群中NAFLD患者左心室结构及功能的改变，以及初步探讨NAFLD与左心室早期舒张功能不全的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018—2020年北京大学人民医院老年科住院患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）本次住院期间行腹部超声、CT、超声心动图检查，且检查结果齐全。参照《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》［19］制订排除标准：（1）过量饮酒者（酒精摄入量男性＞30 g/d、女性＞20 g/d）；（2）病毒性肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、全胃肠外营养、炎症性肠病、乳糜泻、库欣综合征、β脂蛋白缺乏血症、脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合征等可导致NAFLD的特定疾病患者；（3）肝衰竭、肝硬化、肝癌、肝纤维化等终末期肝病患者；（4）有基础心脏疾病（冠状动脉粥样硬化性心脏病、先天性心脏病、心脏瓣膜病、肺源性心脏病、肥厚型心肌病、心脏术后、主动脉夹层、心力衰竭）的患者；（5）相关资料不全者。将符合纳入标准的患者根据腹部超声或CT检查结果分为NAFLD组与非NAFLD组；NAFLD的影像学诊断标准参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》［20］。

本研究经北京大学人民医院伦理审查委员会审查通过（编号：2022PHB086-001）。

1.2 方法 回顾性收集患者所有临床资料。

1.2.1 一般资料及生化、糖代谢指标 一般资料包括性别、年龄、体质指数（BMI）、体表面积（BSA）。身高、体质量的测量方法参照文献［21］。BMI=体质量（kg）/身高2（m2），BSA（男性）=0.005 7×身高（cm）+0.012 1×体质量（kg）＋0.008 2，BSA（女性）=0.007 3×身高（cm）+0.012 7×体质量（kg）-0.210 6［22］。丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血清白蛋白（Alb）、血清尿酸（UA）、血清肌酐（Cr）、空腹血糖（Glu）采用全自动生化分析仪AU5832检测。依据慢性肾脏病流行病学合作研究公式 （CKD-EPI）计算估算肾小球滤过率（eGFR）［23］。采用血细胞分析仪DxH800检测B型钠尿肽（BNP）、血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT），糖化血红蛋白（HbA1c）分析仪Primus9210测定HbA1c。计算FIB-4指数，FIB-4指数=年龄（岁）×AST（U/L）/｛PLT（×109/L）×［ALT（U/L）］1/2｝［24］。

采用FIB-4指数评估NAFLD患者肝纤维化风险，其中FIB-4指数＜1.30、1.30～3.25、＞3.25分别判定为低风险、中风险、高风险［24-25］。

1.2.2 既往史 包括高血压、高血压病程、糖尿病、糖尿病病理、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS），降脂、降压、降糖药物服用史，吸烟史，心脏病家族史。本研究将连续或累积吸烟时长≥1年认为具有吸烟史。

1.2.3 左心室结构及功能 回顾性收集患者超声心动图检查结果，采用Acusonsc-2000型全数字化彩色多普勒超声仪进行超声心动图检查，由2名超声科医师完成并审核（其中至少有1名为副主任或主任医师）。本研究采用超声心动图检查结果评估患者心脏结构与功能，具体指标包括室间隔舒张末期厚度（interventricular septal thickness at diastole，IVSd）、左心室后壁舒张期厚度（left ventricular posterior wall thickness at diastole，LVPWd）、左心室质量（left ventricular mass，LVM）、左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）、射血分数（ejection fraction，EF）、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室舒张早期左房室瓣血流最大流速（E）、左心房收缩期左房室瓣血流最大流速（A）以及两者之比（E/A）。E/A＜1为左心室早期舒张功能不全。男性IVSd＞11.5 mm、女性IVSd＞10.7 mm为室间隔肥厚［26］。

1.3 统计学方法 应用IBM公司的SPSS 26.0软件包处理数据。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；符合偏态分布的计量资料以M（QR）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验。采用单因素Logistic回归分析找出混杂因素，采用多因素Logistic回归分析（backward：LR法）探究NAFLD与早期左心室舒张功能不全的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 最终纳入符合标准的研究对象519例，其中男215例，女304例，男女比例为1∶1.41；平均年龄为（68±13）岁；NAFLD患者181例，非NAFLD患者338例。NAFLD组患者年龄小于非NAFLD组，BMI、BSA大于非NAFLD组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 NAFLD组与非NAFLD组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between NAFLD group and non-NAFLD group

2.2 生化、糖代谢指标比较 NAFLD组患者ALT、γ-GT、TG、LDL-C、Alb、UA、BNP、Hb、HbA1c水平均高于非NAFLD组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者AST、TC、HDL-C、Cr、eGFR、PLT、Glu水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 NAFLD组与非NAFLD组患者生化及糖代谢指标比较Table 2 Comparison of biochemical and glycometabolic indices between NAFLD group and non-NAFLD group

2.3 既往史比较 NAFLD组患者合并高血压、糖尿病、OSAHS所占比例，服用降压、降脂、降糖药物所占比例，有心脏病家族史所占比例均高于非NAFLD组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者高血压病程、糖尿病病程及吸烟所占比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 NAFLD组与非NAFLD组患者既往史比较Table 3 Comparison of history of diseases and medication use between NAFLD group and non-NAFLD group

2.4 左心室结构及功能比较 NAFLD组患者IVSd高于非NAFLD组，E、E/A低于非NAFLD组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者LVPWd、LVM、LVMI、EF、LVESD、LVEDD、A比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 4。

表4 NAFLD组与非NAFLD组患者左心室结构及功能比较（±s）Table 4 Comparison of left cardiac structure and functional indices between NAFLD group and non-NAFLD group

表4 NAFLD组与非NAFLD组患者左心室结构及功能比较（±s）Table 4 Comparison of left cardiac structure and functional indices between NAFLD group and non-NAFLD group

注：IVSd=室间隔舒张末期厚度，LVPWd=左心室后壁舒张期厚度，LVM=左心室质量，LVMI=左心室质量指数，EF=射血分数，LVESD=左心室收缩末期内径，LVEDD=左心室舒张末期内径，E=左心室舒张早期左房室瓣血流最大流速，A=左心房收缩期左房室瓣血流最大流速，E/A=左心室舒张早期左房室瓣血流最大流速与左心房收缩期左房室瓣血流最大流速之比

组别 例数 IVSd（cm） LVPWd（cm） LVM（g） LVMI（g/m2） EF（%） LVESD（cm） LVEDD（cm） E（cm/s） A（cm/s） E/A NAFLD 组 181 0.92±0.13 0.89±0.17 143.64±34.04 77.76±16.00 69.22±5.73 2.86±0.34 4.70±0.46 68.68±17.43 89.30±19.95 0.79±0.25非 NAFLD 组 338 0.89±0.13 0.88±0.21 138.56±36.78 79.44±19.40 69.29±5.51 2.85±0.34 4.67±0.43 72.89±18.77 88.19±20.95 0.87±0.34 t值 -2.525 -0.693 -1.538 1.058 0.144 -0.368 -0.355 2.494 -0.588 2.607 P值 0.012 0.488 0.125 0.291 0.886 0.713 0.723 0.013 0.557 0.009

2.5 左心室早期舒张功能不全及室间隔肥厚影响因素的单因素Logistic回归分析 以左心室早期舒张功能不全为因变量（赋值：是=1，否=0），以一般资料（性别赋值见表5，其余指标赋值均为实测值）、生化及糖代谢指标（赋值均为实测值）、NAFLD（赋值见表5）、既往史（高血压、糖尿病病程赋值均为实测值，其余指标赋值见表5）为自变量进行单因素Logistic回归分析，结果显示，性别、年龄、BMI、高血压、高血压病程、糖尿病、糖尿病病程、NAFLD、降脂药物服用史、降压药物服用史、降糖药物服用史、Glu、HbA1c、Cr、eGFR是左心室早期舒张功能不全的可能影响因素（P＜0.05），见表6。

表5 左心室早期舒张功能不全及室间隔肥厚影响因素的Logistic回归分析赋值表Table 5 Assignment of Logistic regression analysis of influencing factors of early left ventricular diastolic dysfunction and ventricular septal hypertrophy

以室间隔肥厚为因变量（赋值：是=1，否=0），自变量及赋值同上，进行单因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、高血压、BNP、ALT、AST、eGFR是室间隔肥厚的可能影响因素（P＜0.05），见表6。

表6 左心室早期舒张功能不全及室间隔肥厚影响因素的单因素Logistic回归分析Table 6 Univariate Logistic regression analysis of associated factors of early left ventricular diastolic dysfunction and end-diastolic interventricular septal thickening in NAFLD

2.6 左心室早期舒张功能不全影响因素的多因素Logistic回归分析 以左心室早期舒张功能不全为因变量，以单因素Logistic回归分析中有统计学意义的变量为自变量，进行多因素Logistic回归分析，选择backward：LR法，P＜0.1纳入方程中，P＜0.05认为有统计学意义，结果显示，年龄、NAFLD、降压药物服用史是左心室早期舒张功能不全的危险因素（P＜0.05），见表7。

表7 左心室早期舒张功能不全影响因素的多因素Logistic回归分析Table 7 Multivariate Logistic regression analysis of associated factors of early left ventricular diastolic dysfunction in NAFLD

2.7 室间隔肥厚影响因素的多因素Logistic回归分析以室间隔肥厚为因变量，以单因素分析中有统计学意义的变量为自变量，因探究NAFLD与室间隔肥厚的关系，因此也将NAFLD作为自变量之一，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，高血压、BNP、ALT、AST是室间隔肥厚的影响因素（P＜0.05），NAFLD不是室间隔肥厚的影响因素（P=0.05），见表8。

表8 室间隔肥厚影响因素的多因素Logistic回归分析Table 8 Multivariate Logistic regression analysis of associated factors of left ventricular wall hypertrophy in NAFLD

2.8 低风险亚组与中高风险亚组心室结构及功能指标比较 依据FIB-4指数是否＜1.30将NAFLD组患者分为低风险亚组（n=81）和中高风险亚组（n=100）。中高风险亚组患者E/A低于低风险亚组，LVMI高于低风险亚组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两亚组患者IVSd、LVPWd、LVM、EF、LVESD、LVEDD比较，差异无统计学意义（P＜0.05），见表9。

表9 低风险亚组与中高风险亚组左心室结构及功能指标比较（±s）Table 9 Comparison of left cardiac structure and functional indices between NAFLD patients with low risk and medium-to-high risk of advanced fibrosis

表9 低风险亚组与中高风险亚组左心室结构及功能指标比较（±s）Table 9 Comparison of left cardiac structure and functional indices between NAFLD patients with low risk and medium-to-high risk of advanced fibrosis

组别 例数 IVSd（cm） LVPWd（cm） LVM（g） LVMI（g/m2） EF（%） LVESD（cm）LVEDD（cm） E/A低风险亚组 81 0.92±0.13 0.89±0.23 141.08±35.90 74.72±16.83 69.09±5.89 2.88±0.35 4.69±0.46 0.84±0.28中高风险亚组 100 0.93±0.13 0.88±0.11 145.72±32.49 80.22±14.92 69.32±5.63 2.85±0.33 4.69±0.45 0.75±0.21 t值 -0.717 0.452 -0.912 -2.327 -0.268 0.743 0.064 2.275 P值 0.474 0.652 0.363 0.021 0.789 0.459 0.949 0.024

3 讨论

目前研究中，NAFLD是否是影响心肌结构与功能的独立危险因素仍存在争议［10，13-14］。我国关于NAFLD对左心室早期舒张功能不全的相关研究相对较少，因此本研究观察住院患者中NAFLD患者左心室结构及功能的改变，以初步探讨NAFLD与左心室早期舒张功能不全的相关性，为临床医生关注NAFLD患者心脏功能提供科学依据。

本研究中，左心室结构及功能主要通过超声心动图指标进行评估，并将E/A作为评估左心室早期舒张功能不全的重要指标。一般情况下E/A＞1表明左心室舒张功能正常［27］，而当发生左心室早期舒张功能不全时，由于左心室舒张早期左房室瓣血流最大流速下降，使得E值下降，从而导致E/A＜1［28］。本研究结果表明，在心脏功能方面，NAFLD是左心室早期舒张功能不全的独立危险因素，NAFLD患者左心室早期舒张功能不全的风险是非NAFLD患者的2.94倍。心脏结构方面，与非NAFLD组相比，NAFLD组患者IVSd明显增加，但NAFLD并不是室间隔肥厚的独立危险因素。NAFLD患者中肝纤维化的风险程度不同，心肌结构及功能存在差异，肝纤维化中高风险亚组相比低风险亚组左心室舒张功能更差、LVMI更高。

一项国外meta分析结果显示，与非NAFLD患者相比，NAFLD患者发生左心室舒张功能障碍的风险增加了约2倍［29］，本研究结果与之较一致。也有少量研究认为，NAFLD对心肌功能的影响无统计学差异，如KARABAY等［30］纳入55例基于肝活检诊断的NAFLD患者和21例健康对照者，通过超声心动图检查评估心肌结构与功能，结果表明两组无显著差异，但该研究未考虑潜在的协变量。

目前认为NAFLD影响左心室早期舒张功能的机制有以下几点：（1）与非NAFLD个体相比，NAFLD患者的心肌葡萄糖摄取显著降低，更有可能出现左心室充盈压升高［8］。然而，NAFLD降低心肌葡萄糖摄取的潜在机制仍不确定，既往研究认为可能与葡萄糖转运蛋白（GLUTs）的活性受损有关［31-32］，此外，心肌脂肪浸润也可能是葡萄糖摄取降低的重要原因［33］。（2）NAFLD介导的系统性炎性反应对循环系统的作用，因为炎性细胞因子可以改变心肌的电生理和结构底物，最终影响左心室功能和结构。在NAFLD中，全身炎症反应综合征是通过饮食、消化道、肠道菌群、脂肪组织和肝脏之间相互作用产生的［34］。此外，冠状动脉微血管内皮炎症可能也是导致左心室舒张功能障碍的原因［35］。（3）NAFLD会导致肝脏胰岛素抵抗、脂质代谢改变、氧化应激增加、血小板活化和内皮功能障碍等。NAFLD患者的高半胱氨酸水平会导致氧化应激，从而增强血小板活化，使得系统性炎症的循环标志物如白介素6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、IL-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、趋化因子配体3（CCL3）、可溶性细胞内黏附分子1（slCAM-1）和巨噬细胞表型1/2比率（M1/M2）等增加［36］。（4）NAFLD间接导致左心室舒张功能障碍。NAFLD引起全身代谢紊乱（如高血压、糖尿病、血脂异常），代谢紊乱进一步导致了左心室舒张功能障碍。尽管如此，也有研究表明，NAFLD与心血管危险因素（如高血压、高脂血症、糖尿病）存在相互促进的关系［37］。

与非NAFLD组相比，NAFLD组患者IVSd明显增加，与既往研究结果一致［4，10］。本研究中，两组患者LVM、LVMI比较无统计学差异，且多因素Logistic回归分析结果表明，NAFLD不是室间隔肥厚的独立危险因素，与多项国外研究结果相同［4，12，38］。此结果可能表明室壁肥厚目前处于亚临床水平［39］，因此当NAFLD病情进展或病程延长，可能会改变上述结果。如国外的一项回顾性队列研究纳入了65例无已知心脏病、活检证实NASH的患者，通过超声心动图评估心肌结构，在调整年龄、性别、糖尿病、高血压和BMI后，NASH仍然是LVMI增加、左心室舒张功能障碍的独立危险因素［40］。

国外有研究通过肝弹性成像评价肝纤维化程度，结果表明肝纤维化严重程度和心脏舒张功能之间有着明确的剂量依赖性关系，研究认为肝纤维化越严重，左心室舒张功能越差，且两者独立相关［7］。FIB-4指数是一个简单的无创评分系统，是目前公认的评估NAFLD肝纤维化风险较准确、可靠的无创指标，本研究中，研究对象的影像学检查均不存在肝纤维化，故通过FIB-4指数评估NAFLD患者肝纤维化的风险程度，比较不同纤维化风险患者心脏结构指标的差异，结果显示，肝纤维化中高风险亚组的左心室舒张功能更差、LVMI更高。目前肝纤维化对心肌的影响机制尚不明确，可能原因为肝纤维化增加了心外膜脂肪厚度，从而影响了心脏的舒张功能［41］，此外还包括氧化应激［42］、慢性炎性反应［43］、心肌脂肪变［44］等。

国内对NAFLD与心肌结构及功能的相关性研究较少，本研究通过较大样本量的住院患者以及比较全面的临床指标，分析了NAFLD对心肌结构及功能的影响，该研究对于临床医生及患者均有意义，临床医生在接诊NAFLD患者时，除了关注患者生化指标、肝脏病变外，还需关注其心脏结构及功能，提醒患者重视NAFLD，并了解NAFLD与心肌肥厚、心脏舒张功能不全的关系，早期对NAFLD患者加以干预，延缓其进展，可能有助于预防或改善心肌结构或功能病变。

本研究仍有一定的局限性：（1）本研究定位为科室住院患者，需进一步选择多中心研究；（2）本研究为横断面研究，无法探及NAFLD与心脏病变之间的因果关系；（3）本研究使用影像学检查诊断NAFLD，未使用肝穿刺活检；（4）本研究通过E/A＜1表示左心室早期舒张功能不全，可能E/A≥1的患者也存在非正常的左心室充盈模式，但上述情况见于中晚期的舒张功能障碍，本研究涉及的研究对象均已排除心脏疾病，均有正常的左心室尺寸、正常的EF，并且没有心力衰竭的依据，因此研究人群中E/A≥1的患者存在异常的左心室充盈模式可能性极小，未来研究可探索更精准的方法评估左心室舒张功能。

综上所述，NAFLD会增加左心室早期舒张功能不全的风险，且纤维化风险越高，左心室舒张功能越差。因此，预防及治疗NAFLD可能有益于改善左心室早期舒张功能不全。而NAFLD是否是心肌结构异常的独立危险因素，还需进一步研究。

作者贡献：丛方远、王晶桐负责研究方案的提出与设计；丛方远、薛倩负责进行调查对象的选取、数据采集、指标化验与检测数据的分析；丛方远、邓利华负责统计学分析、绘制图表；丛方远、朱蕗颖、王晶桐负责论文起草；丛方远、王晶桐负责最终版本修订，对论文整体负责。

本文无利益冲突。