泄浊消癥法治疗晚期糖尿病肾脏病的临床研究

杨涵雯，王耀献，吴巧茹，张佳乐，闫润泽，王晓娜，王珍，孙卫卫*

据国际糖尿病联合会（IDF）统计，2017年全球约有4.51亿糖尿病患者，预计到2045年将增加至6.93亿，其中有30%～40%的患者进展为糖尿病肾脏病（DKD）［1］。DKD一旦发生，就会出现持续性蛋白尿，肾脏病变常不可逆转，最终在较短时间内进入终末期肾病（ESRD）。我国的DKD患病形势同样严峻，2型糖尿病患者中DKD患病率为21.8%，在西部地区高达41.3%［2］。北京大学第一医院2016年的统计结果显示，住院患者中糖尿病引起的慢性肾脏病已经超过肾小球肾炎相关慢性肾脏病，成为慢性肾脏病的首要病因，并且估计目前的患病人数已达2 400万以上［3］。

DKD是现代医学治疗的重点和难点，虽然近年来不断有新型药物包括钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂应用于临床，但在中、重度肾病人群中的应用仍十分受限，DKD仍然是导致ESRD的主要原因，亦已成为心脑血管疾病的重要危险因素，是严重威胁人类生命健康的重大慢性非传染性疾病之一［4］。DKD晚期患者的肾功能明显受损，治疗手段局限，效果欠佳，所以寻找DKD晚期有效治疗方法是亟待解决的科学问题。

中医药在糖尿病及其并发症的治疗中历史悠久、理论丰富，经过古今医家的不断探索，中医药治疗在DKD的治疗中疗效确切且具有优势。王耀献教授在“伏热”理论和“肾络癥瘕”理论的指导下，针对DKD晚期热邪的病机特点和肾络癥瘕的状态，以泄浊消癥为基本治疗原则进行辨证施治，取得良好疗效。因此，本研究开展队列研究，观察消癥散结法治疗晚期DKD的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 采用基于真实世界的前瞻性队列研究设计，选取2016—2020年于北京中医药大学东直门医院、中国中医科学院广安门医院、首都医科大学附属北京中医医院、中国中医科学院望京医院、中国中医科学院西苑医院、北京市中西医结合医院、北京市房山区中医医院就诊并符合本研究纳入标准的DKD患者，以泄浊消癥法作为暴露因素，分为治疗组和对照组。

1.2 DKD诊断依据及分期标准 DKD诊断依据及分期标准参考文献［5］和2012年全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的慢性肾脏病评估与管理临床实践指南［6］以及《糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）》［7］拟定。

DKD诊断标准：对于有明确糖尿病病史的患者出现以下任意一条即可诊断：（1）白蛋白尿：尿白蛋白与肌酐比值（UACR）≥30 mg/g或尿白蛋白排泄率（UAER）≥30 mg/24 h，3～6个月内复查，3次结果中2次或以上异常；（2）估算肾小球滤过率（eGFR）≤60 ml·min-1·（1.73 m2）-1持续3个月以上；（3）经肾活检证实为DKD。

出现以下任意一条，则为非DKD，（1）病程较短（1型糖尿病＜10年）或未合并糖尿病视网膜病变；（2）eGFR较低或下降过快（特别是无持续蛋白尿而出现肾功能不全）；（3）尿蛋白迅速增加或出现肾病综合征而无糖尿病视网膜病变者；（4）顽固性高血压；（5）出现活动性尿沉渣或有显著肾小管功能减退，或合并明显的异常管型尿等；（6）伴有其他系统性疾病的症状或体征（如自身免疫性疾病及结缔组织病、血液病、肿瘤、药物继发肾损害）。

DKD晚 期 分 期 标 准：eGFR为 30～60 ml·min-1·（1.73 m2）-1；或病理表现为晚期肾小球硬化。eGFR采用慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）方程计算［8］。

1.3 中医症状积分评价标准 参考《消渴病（糖尿病）中医分期辨证与疗效评定标准》中的消渴病辨证诊断参考标准［9］以及本研究前期德尔菲法专家咨询的调查结果制定热证证候判定标准及疗效评定标准［10］，对中医症状进行量化打分，划分为无、轻度、中度、重度4个级别，分别记为0、2、4、6分。热证舌苔与脉象分无、有2个级别，分别赋以0、2分。

1.4 纳入标准 （1）临床诊断为DKD并符合本课题制定的DKD晚期分期标准；（2）性别不限，年龄18～75岁；（3）未接受透析治疗；（4）经基础降压治疗后血压≤140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者（＞60岁的老年人收缩压≤150 mm Hg），经基础降糖治疗后血糖控制达标者〔糖化血红蛋白（HbA1c）≤8.0%〕；（5）受试者同意并已签署知情同意书。

1.5 排除标准 （1）4周内合并严重感染、中重度贫血、电解质紊乱、糖尿病急性并发症等；（2）入组前3个月发生过严重心、脑、肝和造血系统等严重疾病以及使用过糖皮质激素或免疫抑制剂；（3）少尿或无尿、严重的水肿、大量胸腔积液及腹腔积液；（4）肾移植术后；（5）有精神类疾病史；（6）妊娠或准备妊娠、哺乳期妇女；（7）已知对所用药物过敏；（8）正在参与其他干预性临床试验。

1.6 研究终止标准 （1）治疗期间出现新发的上述排除标准中提及的情况；（2）治疗期间发生严重并发症；（3）出现严重不良事件；（4）严重违反试验方案用药；（5）血肌酐（Scr）水平翻倍升高或进入ESRD；（6）失访或自行退出试验；（7）出现其他情况。

1.7 治疗方案

1.7.1 对照组 对照组按照《糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）》［7］规定实施合理、有效的常规基础治疗，包括降压、降糖、降脂以及其他伴随疾病的治疗。

1.7.2 试验组 试验组的常规基础治疗同对照组，在此基础上进行分期辨证治疗，由副主任医师级别及以上医生在主方的基础上依据患者情况随症加减。DKD晚期泄浊消癥法主方：生黄芪、杜仲、土鳖虫、海藻、熟大黄、土茯苓。

1.8 随访与评价指标

1.8.1 疗效评价指标 随访周期为24周，分别于0、4、12、24周时开展随访并检测Scr、尿素氮（BUN）、24 h尿蛋白定量（24 hUTP）、总胆固醇（TC），计算eGFR，记录中医症状积分；于0、12、24周时检测HbA1c，进行疗效评价。

实验室检查指标在受试者就诊医院进行检测，中医症状积分由研究者与受试者采用面对面问卷调查获得。

1.8.2 安全性评价指标 分别于0、4、12、24周时监测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）、心电图，并记录不良事件发生率。

不良事件包括死亡、病情加重住院、进入ESRD、急性心肌梗死、急性心力衰竭、肺部感染、肝功能损伤、白细胞减低、血小板减低、心电图异常。

1.9 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；多时间点重复测量数据的比较采用重复测量方差分析；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共59例患者完成试验，其中试验组36例、对照组23例。

2.1 实验室检查指标比较 组间与时间对两组受试者Scr、BUN、24 hUTP、TC、eGFR、HbA1c水平变化不存在交互作用。其中，仅时间对Scr、BUN、eGFR水平主效应显著（P＜0.05）。组内比较显示，相较于0周，对照组在24周时Scr水平升高，在12、24周时BUN水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。相较于0周，试验组在4周时eGFR水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较显示，在24周时，试验组eGFR水平高于对照组，Scr和BUN水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 对照组和试验组不同时间点实验室检查指标比较（±s）Table 1 Comparison of laboratory inspection indexex in test and control groups at different time

表1 对照组和试验组不同时间点实验室检查指标比较（±s）Table 1 Comparison of laboratory inspection indexex in test and control groups at different time

注：Scr=血肌酐，BUN=尿素氮，24 hUTP=24 h尿蛋白总量，TC=总胆固醇，eGFR=估算肾小球滤过率，HbA1c=糖化血红蛋白；a表示与0周相比P＜0.05，b表示与对照组相比P＜0.05；—表示无此项数据

组别 例数 Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）0周 4周 12周 24周 0周 4周 12周 24周对照组 23 155.23±42.46 151.25±40.03 168.46±60.72 179.34±65.04a 11.29±4.45 12.11±4.34 13.03±5.87a 13.39±5.96a试验组 36 143.33±34.49 139.21±41.74 144.35±43.80 147.02±47.04b 10.33±3.23 10.66±3.51 11.09±3.70 11.08±3.19b F 值 F组间=3.22，F时间=4.45，F交互=1.34 F组间=3.07，F时间=5.23，F交互=1.04 P 值 P组间=0.08，P时间=0.01，P交互=0.27 P组间=0.08，P时间＜0.01，P交互=0.37组别 24 hUTP（mg/24 h）TC（mmol/L）0周 4周 12周 24周 0周 4周 12周 24周对照组 3 789±3 090 3 887±2 747 4 175±2 767 4 366±3 808 5.28±2.65 5.08±1.55 5.48±2.29 5.14±1.51试验组 3 701±3 002 4 155±3 151 3 940±3 571 3 346±3 346 5.13±1.70 5.14±1.36 5.02±1.72 5.12±1.42 F 值 F组间=0.13，F时间=0.42，F交互=1.48 F组间=0.15，F时间=0.15，F交互=0.55 P 值 P组间=0.72，P时间=0.72，P交互=0.23 P组间=0.70，P时间=0.93，P交互=0.65组别 eGFR〔ml·min-1·（1.73 m2）-1〕 HbA1c（%）0周 4周 12周 24周 0周 4周 12周 24周对照组 42.82±11.30 44.30±12.59 41.74±17.16 38.13±13.92 6.83±1.06 — 7.01±1.38 6.85±1.09试验组 45.74±9.92 48.91±12.82a 47.40±14.63 47.31±17.41b 7.04±1.02 — 6.93±1.11 6.90±1.20 F值 F组间=3.09，F时间=2.90，F交互=1.06 F组间=0.07，F时间=0.17，F交互=0.56 P值 P组间=0.08，P时间=0.04，P交互=0.37 P组间=0.79，P时间=0.84，P交互=0.57

2.2 中医症状积分比较 组间与时间对两组受试者中医症状积分变化存在交互作用（P＜0.05）。组间与时间对两组受试者中医症状积分变化主效应不显著（P＞0.05）。组内比较显示，相较于0周，对照组在24周时中医症状积分升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较显示，在24周时，试验组中医症状积分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 对照组和试验组不同时间点中医症状积分比较（±s）Table 2 Comparison of TCM syndrome score in test and control groups at different time

表2 对照组和试验组不同时间点中医症状积分比较（±s）Table 2 Comparison of TCM syndrome score in test and control groups at different time

注：a表示与0周比较P＜0.05，b表示与对照组比较P＜0.05

组别 例数 0周 4周 12周 24周对照组 23 9.4±6.4 8.9±5.4 9.4±6.7 15.1±14.2a试验组 36 10.5±6.5 9.3±4.9 8.6±5.7 7.6±5.2b F值 F组间=1.57，F时间=1.77，F交互=3.48 P值 P组间=0.22，P时间=0.16，P交互=0.02

2.3 安全性评价 对照组不良事件发生率为21.74%（5/23），试验组不良事件发生率为8.33%（3/36），两组间不良事件发生率比较，差异无统计学意义（χ2=2.15，P=0.14），见表3。随访期间，两组均无患者新出现肝功能、血常规、心电图异常。

表3 对照组和试验组不良事件发生情况Table 3 Treatment-emergent adverse events in test and control groups

3 讨论

3.1 研究结果分析 随着现代社会的发展，人们饮食、生活习惯的转变，DKD的发病率逐年升高，在我国，糖尿病已成为慢性肾脏病的首要病因［3］，在全世界范围内，DKD已成为导致ESRD的主要原因［4］。然而DKD起病隐匿，进入临床蛋白尿期后进展迅速，当肾功能明显受损后，常规治疗难以延缓疾病进展。因此，探究能够延缓晚期DKD疾病进展的切实有效的治疗方法是亟待解决的临床问题。

王耀献教授根据多年临床实践，结合DKD晚期肾络微型癥瘕形成，浊毒内生的病机特点，提出“泄浊消癥法”。在此理论基础上，本研究采用分期辨证治疗，随症加减，充分体现“病-证-症”结合，宏、微观辨治结合的治疗方法，取得了良好疗效。

本研究发现，试验组eGFR在治疗4周时相较0周时明显升高，其他时点之间比较未见统计学差异。与试验组相比，对照组eGFR在治疗24周时与4周时相比降低，其他时点之间比较未见统计学差异。治疗24周时，对照组eGFR较0周时降低，试验组eGFR较0周时升高，但均无统计学差异。结合组间比较，治疗24周时试验组eGFR高于对照组。提示试验组在延缓DKD患者eGFR降低方面更有优势。

此外，组内比较还发现，与0周相比，对照组Scr在治疗24周时明显升高，与治疗4周时相比，治疗12周时与24周时Scr明显升高。结合组间比较，治疗24周时试验组Scr水平明显低于对照组。提示试验组在降低DKD患者Scr水平方面更有优势。

另外，组内比较中，与0周相比，对照组BUN水平在治疗12周时开始明显升高，且在24周时也明显升高。试验组各时点BUN水平比较未见统计学差异。组间比较可见，两组在0周时BUN水平无统计学差异，24周时，试验组BUN水平明显低于对照组。

综上可知，在晚期DKD治疗中，泄浊消癥法联合西医常规治疗相较于单纯西医常规治疗在延缓eGFR降低、减缓Scr和BUN升高、保护肾脏功能方面具有优势。

组内比较中，与0周时相比，治疗24周时对照组24 hUTP升高，试验组24 hUTP降低，虽未发现统计学差异，但本研究结果依旧提示泄浊消癥法在晚期DKD治疗中有潜在的降低尿蛋白水平的作用。

与0周时相比，对照组中医症状积分在2治疗4周时明显升高。结合组间比较，治疗24周时试验组中医症状积分明显低于对照组。由此推测，试验组在降低DKD患者中医症状积分方面更有优势。随访全程，试验组与对照组间不良事件发生率无统计学差异。

综上可知，泄浊消癥法治疗晚期DKD可从保护肾功能，降低热证积分方面提高临床疗效，同时未见明显不良反应。

3.2 泄浊消癥法中医理论基础 “泄浊消癥法”基于王耀献教授针对DKD提出的“内热致癥”理论。“内热致癥”理论完整阐述了DKD的病机演变模式并以此确立了核心治法与主方。王耀献教授认为热邪是导致DKD的始动因素，为初始病机，“二阳热结”是消渴病热邪的源头；在共通病机方面，DKD的病理损伤表现为肾小球硬化及肾间质纤维化，与此相应，国医大师吕仁和教授提出的“肾络微型癥瘕”理论可以很好地解释本病病变过程中的共通病机［11］。

泄浊消癥法主方中用生黄芪，杜仲益气扶正强身，土鳖虫咸寒，破血消癥，且属虫类药，尤善入络，搜剔络邪。《神农本草经》中言其：“主治……血积癥瘕，破坚下血闭”。海藻咸寒，散结消癥，《神农本草经》中言其：“主……破散结气，痈肿癥瘕坚气”。熟大黄苦寒，泻热行瘀，《神农本草经》中言其：“主下瘀血……破癥瘕积聚”。土茯苓甘平，解毒利水泻湿，黄元御《玉楸药解》中言其：“味甘，气平，入足少阴肾经。利水泻湿”。全方针对DKD晚期核心病机特点，紧扣清泄浊毒，通络消癥的治疗思想，泄作为癥瘕来源之浊毒，同时消作为浊毒结果之癥瘕，辅以益气扶正。因而在临床治疗中取得了良好疗效。

3.3 泄浊消癥法疗效作用机制 现代医学的病理、药理研究也提示了泄浊消癥法潜在的疗效作用机制。DKD过程中，高血糖、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等多种机制，均可促进炎症激活［12］。促炎因子如白介素（IL）-1和IL-6在DKD中表达水平上调［13-14］。炎性细胞和炎性因子会对血管产生伤害，通过改变血管通透性，影响血管舒张功能，促进内皮细胞、系膜细胞、血管平滑肌细胞增殖，诱导细胞凋亡、坏死等多种机制，最终导致DKD的发生和发展［15］。

中医药现代研究也发现，浊毒与炎症关系密切。尿毒清颗粒以大黄为主要成分，具有清泻浊毒的作用，既往相关研究中发现其能够降低DKD患者血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、IL-18、肿瘤坏死因子（TNF）-α表达水平［16］，在对慢性肾衰竭患者的治疗中，也能降低血清C反应蛋白（CRP）、IL-6、TNF-α水平［17］。由此可见，炎症可能是浊毒的物质基础之一。肾络微型癥瘕则为中医药抗肾纤维化提供了理论指导，本团队前期研究中发现散结消癥类方药可以下调肾脏系膜细胞纤维粘连蛋白（FN）的表达水平，从而抑制纤维化进程［18］，这一发现也从侧面将肾络微型癥瘕与肾纤维化进程联系起来。

泄浊消癥法泄浊毒是方法，消癥瘕是目的。现代中药作用机制研究发现，大黄活性成分大黄素能显著降低糖尿病肾病小鼠p65、IL-6、IL-18蛋白及基因转录水平，抑制Toll样受体（TLR4）/p65信号通路激活，从而发挥抗炎作用［19］。土茯苓提取物能够抑制巨噬细胞TNF-α的蛋白和基因表达水平，提示了其抗炎作用［20］。此外，在糖尿病动物和细胞模型中，黄芪活性成分黄芪皂苷Ⅳ被证实可下调TGF-β1、Smad3、α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、Ⅰ型胶原的蛋白和基因表达水平，同时上调Smad7的蛋白和基因表达水平，发挥抗纤维化的作用［21］。在单侧输尿管梗阻模型大鼠中，杜仲也能下调转化生长因子（TGF）-β1、Smad2表达水平，同时上调Smad7表达水平，进而改善肾脏纤维化［22］。另有研究发现，海藻活性成分褐藻多糖硫酸酯可下调肾小球系膜细胞FN和TGF-β1表达水平，提示了其在抗肾纤维化方面的作用［23］。此外，既往研究还发现了土鳖虫活性组分能够抵御过氧化氢造成的血管内皮细胞损伤，提示了其对血管内皮细胞的保护作用［24］。由此推测，抗炎和抗纤维化可能是泄浊消癥法治疗晚期DKD的潜在作用机制，但其具体作用机制有待进一步的基础实验研究揭示。

3.4 同类研究结果分析 既往有研究通过对浊毒和癥瘕等实邪病机的干预，在DKD的临床治疗中也取得了良好疗效。如刘晓霞等［25］以三黄固本消癥汤联合常规西药治疗DKDⅣ期患者发现，相较于单纯常规西药治疗，加用中药在降低中医症状积分，降低BUN、Scr，提高内生肌酐清除率（Ccr）等方面均有明显优势。方中以酒大黄清泄浊毒，水蛭活血通络消癥，辅以黄芪、熟地等药扶助正气。与本研究采用的泄浊消癥法有异曲同工之处。此外，何振生等［26］在西医常规治疗基础上，以益气滋阴活血泄浊法治疗DKD肾衰竭期患者，发现其在降低Scr、BUN及中医症状积分方面均优于西医常规治疗。卢冰［27］以补肾泄浊通络汤联合西医常规用药治疗DKD晚期患者，发现其在降低Scr、BUN，保护肾功能，减轻纤维化方面均优于西医常规治疗组。虽然对于中医治法的文字描述略有不同，但以上研究中，中药干预所针对的主要病机均聚焦于浊毒和作为癥瘕主要来源的瘀血等病理因素，同时结合DKD晚期患者邪盛正虚的病理特点，辅以顾护正气之法。由于把握了DKD在晚期阶段的关键病机，故而均取得了良好疗效。

本研究进一步诠释了“内热致癥”理论以及在其指导下的针对晚期DKD核心病机的泄浊消癥法，优化了中医分期辨证干预DKD的治疗方案，对提高中医规范化治疗DKD的临床疗效，延缓DKD进展，提高患者生活质量，减轻社会经济负担具有一定价值。但本研究也存在局限性：（1）样本量较小，导致在结果分析中虽然可以发现组间数值有差异，但未显示出统计学差异；（2）DKD疾病周期较长，24周的研究周期相对较短，可能无法完整体现中药干预对DKD患者的疗效。以上局限性有待今后大样本、长期随访研究进一步完善。

本文作者贡献：杨涵雯负责病例收集，数据统计，文章撰写，研究管理与实施；王耀献指导研究设计，指导文章撰写；吴巧茹负责病例收集，数据整理，文章协作；张佳乐、闫润泽、王晓娜负责病例收集，数据整理；王珍负责病例收集，指导研究设计及文章撰写；孙卫卫负责指导研究设计，指导文章撰写，研究管理与实施，病例收集，指导数据统计分析，对文章负责。

本文无利益冲突。