国产细胞程序性死亡受体1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗中晚期原发性肝癌的疗效研究

徐金发，宋文灿，郑中显，鲍瑜，华高艳，蔡清，侍伟伟，章秀芳，张建华，童舟，夏国安，刘飞，刘林涛，肖克胜

原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，其发病例数在全国恶性肿瘤中处于第4位，由于多数原发性肝癌患者发现时已处于晚期阶段，只有不到20%的患者有手术机会，原发性肝癌死亡例数在各类恶性肿瘤中居于第2位，对我国居民健康产生不利影响［1-2］。近年来经导管动脉化疗栓塞术（TACE）作为进展期肝癌患者的一线治疗方法，在延长患者生存期方面有明显效果［3］，但TACE治疗过程中仍存在较多毒副作用，且术后肿瘤复发转移率较高［4］。以细胞程序性死亡受体1（PD-1）和细胞程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂类为代表的免疫靶向治疗可通过阻断PD-1/PD-L1结合通路而增强T细胞活性，在多种肿瘤治疗中显示较高的有效率［5］。我国已获批上市的PD-1/PD-L1抑制剂类抗肿瘤药物存在临床应用时间较短、价格较高等问题［6］，关于其在原发性肝癌患者一线治疗效果中的临床报道相对偏少。因此本研究通过回顾国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗中晚期原发性肝癌的疗效，并对其安全性进行评估，以期为临床治疗中晚期原发性肝癌提供指导。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入池州市4家医院（池州市人民医院、池州市第二人民医院、东至县人民医院、石台县人民医院）肿瘤科2018年6月至2021年1月收治的中晚期原发性肝癌患者86例，其中男49例，女37例；年龄49～78岁，平均年龄（63.8±11.5）岁；Child-Pugh分级：A级25例（29.07%），B级61例（70.93%）；BCLC分期：B期56例（65.12%），C期30例（34.88%）；接受TACE次数1～4次，平均TACE次数（2.1±0.4）次；TACE抵抗15例（17.44%），合并远处转移7例（8.14%），肿瘤直径＞5 cm 59例（68.60%），合并原发性高血压14例（16.28%），合并糖尿病12例（13.95%），合并乙型肝炎71例（82.56%）。

纳入标准：（1）经病理学、影像学和血清学诊断为原发性肝癌［7］；（2）Child-Pugh分级为A级或B级；（3）KPS评分＞80分；（4）一般性临床资料、实验室检查结果完善；（5）入院前未进行免疫和靶向药物治疗。排除标准：（1）有阿帕替尼或其他PD-1/PD-L1抑制剂药物应用史；（2）合并其他原发性肿瘤、自身免疫性肝病；（3）合并严重感染；（4）存在4级以上毒副作用或过敏反应；（5）整个治疗阶段无法满足随访要求或因个人原因放弃治疗、转院治疗；（6）30 d内大出血史；（7）药物难以控制的高血压。本研究经过池州市人民医院伦理委员会审查，伦理批号：KJ201807，并且研究设计符合《赫尔辛基宣言》原则，患者签署知情同意书。

1.2 服药方案 患者均初始服用甲磺酸阿帕替尼片（商品名：艾坦，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103），规格为250 mg/片，起始剂量为500 mg/次，1次/d；患者同时联用卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字S20190027）静脉滴注，200 mg/次，1次/3周。用药方案调整：对于初始用药方案出现轻微毒副作用，耐受性良好的患者继续以初始方案进行治疗；对于出现较为严重的高血压、蛋白尿等并发症患者服药量减半，对于患者仍无法继续治疗者可暂时停药，进行相应的对症治疗，待毒副作用降低或消失后再次进行治疗。对于治疗阶段停药超过1个月的患者做剔除研究处理。

1.3 疗效评价 参照肿瘤疗效评估新标准（mRECIST）评估患者临床疗效［8］，将患者治疗1、3个月时CT或MRI复查结果中疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），统计其总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。其中ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。

1.4 随访方法 本研究主要采用门诊、住院、电话3种方式进行随访，在第1年每2个月进行1次门诊复查，每个月进行1次电话随访，1年后每3个月进行1次门诊复查或电话随访。随访自患者接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗方案开始，随访终点为患者疾病出现进展、全因死亡或至2021-08-31。

1.5 安全性评估 本研究入组患者在治疗过程中出现的毒副作用参照美国癌症研究所不良事件标准术语5.0版［9］对毒副作用严重程度进行评价，毒副作用分为1～5级，级别越高表示毒副作用越严重。评估事件为最后1次给药结束28 d内。纳入统计的毒副作用事件包括：继发性高血压、手足综合征、蛋白尿、胃肠道反应（腹泻/恶心/呕吐）、转氨酶升高和血小板减少。

1.6 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示；计数资料以相对数表示；以Kaplan-Meier法绘制生存曲线，统计患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；使用GraphPad Prism 8软件绘图。

2 结果

2.1 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗86例中晚期原发性肝癌患者的临床疗效 86例患者中无因严重毒副作用退出研究者，其中78例完整规范每日服用阿帕替尼，8例因毒副作用而减量或延长服药间隔、调整用药方式。86例患者接受卡瑞利珠单抗治疗次数为7～28次，平均（14±4）次。患者治疗1、3个月ORR分别为58.14%和65.12%，DCR分别为76.74%和82.56%，见表1。

表1 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗86例中晚期原发性肝癌患者的临床疗效〔n（%）〕Table 1 The clinical efficacy of camrelizumab with apatinib for first-line treatment of 86 cases of middle and advanced stages of primary liver cancer

2.2 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗86例中晚期原发性肝癌患者的生存曲线 截至2021-08-31，86例患者的随访时间为4～26个月，平均随访时间为（12±6）个月，共35例患者死亡，所有患者中位PFS为8〔95%CI（5.18，11.89）〕个月，中位OS为12〔95%CI（8.97，15.97）〕个月，见图1。

图1 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗86例中晚期原发性肝癌患者的无进展生存曲线和总生存曲线Figure 1 The progression-free survival curve and overall survival curve of camrelizumab with apatinib for first-line treatment of 86 patients with middle and advanced stages of primary liver cancer

2.3 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗86例中晚期原发性肝癌患者的毒副作用发生情况 86例患者治疗期间出现的主要毒副作用为胃肠道反应（60.47%）、继发性高血压（36.05%）、手足综合征（20.93%）和蛋白尿（13.95%），其中胃肠道反应（6.98%）、继发性高血压（2.33%）和手足综合征（1.16%）出现3～5级毒副作用，见表2。患者所发生的毒副作用在经过对症处理后均达到缓解，整个治疗期间未出现因严重毒副作用导致的停药。

表2 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗86例中晚期原发性肝癌患者的毒副作用发生情况〔n（%）〕Table 2 Adverse events in 86 patients with middle and advanced stages of primary liver cancer treated by camrelizumab with apatinib

3 讨论

PD-1属于免疫球蛋白CD28/B7超家族成员，由288个氨基酸组成，属于Ⅰ型跨膜蛋白，其胞外段主要由胞外结构域、疏水性跨区和胞质区组成，发挥免疫抑制性受体作用［10-11］。研究发现PD-1可通过与其配体PD-L1结合的方式导致磷脂酰肌醇-3-激酶磷酸化反应和蛋白激酶的激活，进一步刺激T细胞活化，导致下游葡萄糖代谢、干扰素分泌和抗肿瘤免疫反应变化，抑制PD-1/PD-L1可激活机体内源性抗肿瘤反应，从而达到治疗肿瘤的目的［12-13］。

甲磺酸阿帕替尼为小分子抗血管生成药物，其抗肿瘤机制主要是通过与血管内皮生长因子受体2（VFGFR-2）进行高度选择性结合来竞争性抑制血管内皮生长因子（VEGF）结合过程，发挥抗肿瘤作用［14］。国内学者柯少波等［15］探讨了甲磺酸阿帕替尼单药用于晚期肝癌一线治疗效果，35例晚期肝癌患者共1例获得CR、17例获得PR、11例为SD，ORR为51.43%，DCR为82.86%。在治疗肝癌方面，由于我国获批的9种PD-1/PD-L1抗肿瘤药物上市时间尚短［6］，不同PD-1/PD-L1抗肿瘤药物在治疗不同类型肝癌患者中稳定性、特异性、亲和力、用法用量和毒副作用尚缺乏足够临床数据报道。本研究结果显示，86例中晚期原发性肝癌患者共78例完整规范每日服用阿帕替尼，8例因毒副作用减量或延长服药间隔、调整用药方式，患者治疗1、3个月ORR达到58.14%和65.12%，DCR分别为76.74%和82.56%。在国内学者研究中，刘金等［16］观察卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在TACE治疗中晚期肝癌患者的临床疗效，结果显示患者1个月和3个月ORR为47.8%和60.9%，DCR分别为73.9%和78.3%，本研究结果与之相对接近；该研究中位PFS为126 d，略低于本研究结果。袁国盛等［17］回顾性分析了卡瑞利珠单克隆抗体联合阿帕替尼二线治疗不可切除肝细胞癌多中心结果，其结果显示94例患者共31例死亡，总ORR为31.9%，总DCR为71.3%，中位PFS为6.6个月，略低于本研究。而黄剑等［18］采用同样治疗方案的16例肝癌患者分析结果发现，患者中位随访时间为11个月，2例达到CR、10例达到PR、2例为SD，DCR为87.5%，中位PFS为9个月，均略高于本研究结果。在总体上，本研究所采取治疗方案一线治疗中晚期原发性肝癌具有较好的肿瘤控制率，患者生存获益明显。

在毒副作用方面，本研究结果显示，86例中晚期原发性肝癌患者以胃肠道反应（60.47%）、继发性高血压（36.05%）、手足综合征（20.93%）和蛋白尿（13.95%）发病率较高，其中胃肠道反应（6.98%）、继发性高血压（2.33%）和手足综合征（1.16%）出现3～5级毒副作用，但毒副作用在经过干预后均可逆转，未出现因严重毒副作用导致连续停药的病例，提示该治疗方案安全性较佳。

卡瑞利珠单抗是目前唯一获批治疗原发性肝癌的国产PD-1单抗类药物，价格相较同类药物有一定优势，研究结果发现部分应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗肝癌患者存在一定的疗效差异，其具体作用机制仍需继续研究［19］。综上所述，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗中晚期原发性肝癌的疗效良好，毒副作用相对可控。由于本研究为单中心回顾性研究，存在样本量不足和随访时间较短的问题，后续研究还需进一步完善试验设计，通过高质量的倾向性匹配评分纳入研究对象，前瞻性评估不同治疗方案治疗中晚期原发性肝癌临床疗效和毒副作用差异，为获取翔实的治疗数据，优化患者治疗方案和改善预后提供参考。

作者贡献：徐金发提出研究思路，设计研究方案，收集与整理数据并进行统计学处理，撰写论文，负责最终版本修订，对论文负责；宋文灿、郑中显、鲍瑜、华高艳、蔡清、侍伟伟、章秀芳、张建华、童舟、夏国安、刘飞、刘林涛、肖克胜负责研究的实施，选取研究对象，随访数据收集与整理。

本文无利益冲突。