音乐辅助阿格列汀对2型糖尿病患者糖脂代谢的影响研究

李梅欣，郑欣，张晓颖，杜晓霞

糖尿病已成为威胁人类健康的主要慢性疾病之一，近年来其发病率呈迅速增长的趋势。心脑血管疾病作为糖尿病患者最主要的并发症及死亡原因，其治疗备受关注。阿格列汀作为一种较新的口服降糖药物，其可通过抑制二肽基肽酶4（DPP-4）活性而提高体内血液循环中胰高血糖素样肽1（GLP-1）的水平，进而以葡萄糖依赖的模式刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而达到降低血糖的效果［1］。国外研究显示，阿格列汀在降低血糖的同时也具有一定的调节血脂、血压，改善心血管结局的作用［2］。

音乐治疗是建立在医学、心理学和音乐艺术基础之上，以恢复、维持并改善患者的精神和身体健康为目的的一种治疗方法［3］。近年来，音乐治疗作为一种新的康复手段，已应用到各种慢性疾病的治疗中，康复效果良好［4-8］。MARTINIANO等［9］在研究中发现音乐治疗可使高血压患者的血压下降8/6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），同时可对患者的心率变异性产生一定影响。NILSSON［10］研究显示，对冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）手术后的患者进行音乐治疗，其动脉血氧分压和血催产素水平均升高。目前音乐治疗与2型糖尿病患者血糖相关性的报道尚少见，本研究以口服药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者为研究对象，联合音乐治疗，观察患者血糖、胰岛细胞功能等相关指标的变化，旨在为2型糖尿病患者的康复和治疗带来一些参考和启示。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年10月至2021年2月在中国康复研究中心北京博爱医院内分泌科门诊就诊的口服药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者65例。

纳入标准：（1）符合1999年世界卫生组织（WHO）关于2型糖尿病的诊断标准［11］；（2）年龄18～75岁；（3）在控制饮食及规律运动的基础上，口服1种或2种降糖药物治疗；（4）7.0%≤糖化血红蛋白（HbA1c）≤8.5%；（5）病程＞3个月。

排除标准：（1）听力障碍；（2）言语障碍及沟通障碍；（3）严重心肺疾病；（4）严重肝、肾功能不全；（5）未能有效控制的甲状腺功能异常；（6）有血红蛋白病或慢性贫血病史；（7）使用糖皮质激素等影响血糖的药物；（8）急性疾病或慢性疾病急性发作期；（9）妊娠或哺乳期；（10）既往有胰腺炎等慢性胰腺疾病。

剔除标准：中途自愿退出或无法完成试验者。

本研究经中国康复研究中心北京博爱医院医学伦理委员会审查通过（批号：2019-57-1）。所有受试者自愿参加，签署知情同意书。

1.2 研究方法 采用随机数字表法将患者分为A组（n=35）和B组（n=30），两组患者均保持原有饮食、运动习惯。两组在原治疗（药物种类、剂量不变）基础上联用阿格列汀片（生产厂家：Take-da Pharmaceutical Company Limited，国药准字：H20130548，商品名称：尼欣那，规格：25 mg/片），1次/d，25 mg/次，可与食物同时服用。B组在加用阿格列汀的基础上给予音乐辅助治疗，1次/d，1 h/次；通过电话或微信随访督促患者进行音乐治疗，随访1次/4周。两组患者均连续治疗12周。

音乐治疗具体内容：由专业的音乐治疗师根据每位患者的心理评估结果及其爱好选择音乐曲目，主要以节奏舒缓的古典音乐或民族音乐为主，每人选4首曲目，重复、循环播放60 min。曲目如：蓝色多瑙河（钢琴曲）、草原之夜/父亲的草原母亲的河（云飞演唱）、春之歌（门德尔松-钢琴曲）/秋日私语（钢琴曲）、云在飞/鸿雁（云飞演唱）。

音乐治疗具体时间：在早餐进餐同时（7：30）开始倾听音乐曲目60 min。

1.3 资料采集和检测方法 治疗前收集患者一般资料，包括年龄、性别、病程、原始用药情况，测量身高、体质量、血压，并计算体质指数（BMI）、估算肾小球滤过率（eGFR）。

采用全自动生化分析仪（BS-2000M，北京迈瑞公司）检测空腹血糖（FPG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、尿酸（UA）、餐后2 h血糖（2 hPG）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、游离脂肪酸（FFA）、血肌酐；采用日本TOSOH公司生产的HLC-723G8 HbA1c分析仪（离子交换高效液相色谱法）检测HbA1c；采用化学发光免疫分析仪（I2000SR，Abbott，USA）检测空腹胰岛素（FINS）。

应用稳态模型（HOMA）计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和β细胞功能分泌指数（HOMA-β）；HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（μU/ml）/22.5，HOMA-β=20×FINS（μU/ml）/［FPG（mmol/L）-3.5］［12］；根据血肌酐水平，按照简化的、适合于中国人群的MDRD公式计算eGFR。

1.4 观察指标 比较两组患者一般资料，收集原始治疗用药情况，比较治疗前及治疗12周后FPG、HbA1c、LDL-C、TC、TG、HDL-C、UA、2 hPG、hs-CRP、FFA、HOMA-IR、HOMA-β；观察患者治疗过程中不良反应发生情况，其中低血糖分为轻至中度低血糖、严重低血糖［1］。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料首先进行Kolmogorov-Smirnov正态性检验，服从正态分布的则使用（±s）表示，两组比较采用成组t检验，治疗前和治疗12周后比较采用配对t检验；服从偏态分布的计量资料以M（QR）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验，治疗前和治疗12周后比较采用配对秩和检验。计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验。双侧检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料 两组均有1例患者因服用阿格列汀后出现头晕不适、皮疹而停药，遂剔除，A、B组最终分别有34、29例完成试验。两组患者年龄、性别、病程、BMI、eGFR、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 两组患者原治疗用药情况 患者口服磺脲类26例，α-糖苷酶抑制剂类26例，双胍类48例，噻唑烷二酮类10例，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）类2例。

A组患者使用双胍类25例，α-糖苷酶抑制剂类15例，磺脲类14例，噻唑烷二酮类4例，SGLT-2类1例；B组患者使用双胍类23例，α-糖苷酶抑制剂类11例，磺脲类12例，噻唑烷二酮类6例，SGLT-2类1例。

2.3 两组患者治疗前及治疗12周后实验室检查指标比较 两组患者治疗前FPG、HbA1c、LDL-C、TC、TG、HDL-C、UA、2 hPG、hs-CRP、FFA、HOMA-IR、HOMA-β比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗12周后 FPG、HbA1c、LDL-C、TC、TG、HDL-C、UA、hs-CRP、FFA、HOMA-IR、HOMA-β比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；B组患者治疗12周后2 hPG低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

治疗12周后两组患者FPG、HbA1c、2 hPG均低于组内治疗前，HOMA-β高于组内治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗12周后B组患者LDL-C、TC均低于组内治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前及治疗12周后A组患者LDL-C、TC组内比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗前及治疗12周后两组患者TG、HDL-C、UA、hs-CRP、FFA、HOMAIR组内比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前及治疗12周后实验室检查指标比较Table 2 Comparison of results between the two groups before and after treatment

2.4 不良反应 整个治疗过程中，两组均未发生低血糖事件。

3 讨论

糖尿病患者的GLP-1水平较糖代谢正常人群明显降低，因此提高糖尿病患者体内GLP-1的水平成为治疗糖尿病的一个新靶点。GLP-1是由小肠L细胞分泌的一种多肽类物质，受到食物刺激分泌并释放入血液，在体内数分钟即被DPP-4水解酶降解而失活。因此，抑制水解酶活性的降糖药物应运而生。阿格列汀作为高选择性的DPP-4抑制剂，可使DPP-4酶失活，阻止GLP-1被降解，从而提高血循环中GLP-1浓度［13-14］。

本研究结果显示，两组患者使用阿格列汀12周后，FPG较治疗前降低1.0 mmol/L左右，HbA1c较治疗前降低0.6%左右，2 hPG较治疗前降低2.0 mmol/L左右，与日本学者TOMASOVA等［15］的研究结果一致。同时，联合音乐治疗的B组患者较未联合音乐治疗的A组患者2 hPG下降更明显，提示音乐治疗有助于提高阿格列汀降低餐后血糖的作用。

近年来，音乐治疗在我国发展较快，已广泛应用在心脑血管病、呼吸系统疾病、心理性疾病的治疗中，而在内分泌领域应用尚少。音乐治疗的作用机制：轻松、悦耳的音乐使人体心情愉悦，这种良性刺激通过外耳、内耳、听神经传达到大脑中枢。大脑皮质（如额叶）、边缘系统是调节情绪和内脏活动的高级、较高级中枢，其中下丘脑是调节情绪、自主神经和内分泌腺体功能的重要部位，其相互之间以及与垂体和自主神经系统之间以神经递质、内分泌激素传递信息、互相联系，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-内脏自主神经轴（交感、副交感神经）进一步调节内分泌腺体、内脏器官的功能，使机体生理指标产生变化。国内外学者对音乐治疗慢性疾病的具体机制进行了多方面的探讨，通过大脑功能磁共振成像技术发现，患者接收音乐治疗时大脑边缘系统海马区域的功能活动信号明显增强［16-17］；在动物实验中发现，接受音乐刺激时大鼠的下丘脑、壳状核中5-羟色胺（5-HT）水平升高以及伏膈核中的多巴胺转换增多［18］。多巴胺和5-HT这两种神经递质促使机体产生愉悦情绪，同时作用于下级神经元，使外周内脏器官和内分泌腺体的副交感神经活性增强。部分动物实验结果显示，经舒缓的音乐刺激后，大鼠或兔的皮质醇激素水平明显降低，胃的副交感神经活动增强，可使胃肠细胞分泌肠促胰素增加、使胰腺β细胞分泌的胰岛素增加，胃肠蠕动增强同时促进降糖药物吸收，起到进一步降低血糖的临床效果［16，19-20］。

舒缓的音乐可使患者的咀嚼变慢，进餐时间延长，饱食中枢提前激活，进食总量下降，进而降低餐后血糖。因此，进餐时长期坚持音乐治疗有利于减轻患者的体质量。本研究采用重复播放的音乐治疗方式，既利于患者在短时间内熟悉曲目、建立联系，消除陌生感，又能避免产生枯燥、厌烦情绪。SANTANA等［21］研究证明4次/h循环的音乐播放形式可以起到最佳的镇静治疗作用。

既往研究显示，DPP-4抑制剂可直接参与脂质的代谢，加速脂肪的动员［22-23］。在药物治疗16周及更长时间后出现调节血脂的作用。而本研究结果显示，B组患者经12周的联合音乐治疗后LDL-C、TC较治疗前明显降低，但A组患者治疗前和治疗12周后LDL-C、TC比较无差异，提示音乐辅助阿格列汀治疗可使阿格列汀调节血脂的作用提前显现。

本研究结果显示，经12周治疗后，两组患者HOMA-β较治疗前明显升高，提示阿格列汀在降低血糖的同时，具有保护胰岛β细胞功能的作用［24］，而音乐治疗在此方面未见其加强作用。

音乐协同阿格列汀对血脂的轻度调节作用机制：音乐对血脂的轻度调节作用机制与其对血糖调节作用的机制相似，如轻松愉快的音乐可使人体放松，交感神经活性下降，副交感神经活性增强，机体内皮质醇等应激激素水平降低［16］，血催产素浓度升高［10］；这些激素水平的变化通过调节脂肪酸合成酶的表达而对改善血脂代谢有一定作用。此外，更主要的作用机制可能是音乐与阿格列汀的协同作用，音乐可使胃肠迷走神经兴奋性升高，进而促进小肠细胞分泌出更多的肠促胰素，与阿格列汀的肠促胰素效应重叠，进一步提高机体GLP-1浓度，从而加速脂肪分解，但具体机制尚需要进一步研究证实。

本研究尚存在一定的局限性：（1）本研究为单中心研究，样本量偏小，观察时间偏短，因此有待扩大样本量、延长观察时间，以得到更可靠的结论；（2）音乐治疗对患者血糖控制持续时间短暂，易被其他因素掩盖，这也可能是两组FPG、HbA1c比较无统计学差异的原因之一，同时患者对音乐的感悟力、采用的音乐的类型也是影响疗效的因素，有待进一步研究。

综上所述，音乐辅助阿格列汀较无音乐辅助更能降低2型糖尿病患者的餐后血糖，改善血脂情况。生活节奏的加快，工作、生活压力的增大易使人们产生焦虑、抑郁等不良情绪，进而影响着药物的治疗效果，而舒缓的音乐可以传达情感、缓解压力、消除疲劳，有助于器官休息及功能的恢复。因此，音乐治疗作为一种安全、有效、又愉悦身心的有益的补充疗法，值得在糖尿病治疗中推广。

需要强调的是，音乐治疗的效果一定是在饮食控制、适当运动、合理用药的基础上，绝不能夸大或强调音乐的单纯治疗作用。在进行音乐治疗时，应以患者为中心，根据患者的年龄、文化层次、心理特点、个人喜好、音乐感知能力等选择其适合的音乐，才能收到更好的效果。

作者贡献：李梅欣、郑欣负责文章的构思与设计、实施、记录、结果的分析与解释、撰写；张晓颖负责对音乐治疗内容的选择、指导；杜晓霞负责项目的申请及资金支持；郑欣负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。