DPP-4抑制剂单药治疗和联合治疗方案及疗效分析

中国人民解放军总医院内分泌科 陆菊明

多种因素导致的胰岛素抵抗和胰岛细胞功能进行性减退是2型糖尿病的主要发病机制，其中胰岛细胞功能逐步衰竭在2型糖尿病的发生、发展过程中起着主导作用，因此，对2型糖尿病的治疗需要针对同时存在的多种病理生理缺陷。肠促胰素通过改善胰岛A和B细胞的敏感性，在葡萄糖稳态的调节中起重要作用。

两种主要的肠促胰素——胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），在体内半衰期极短，迅速被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解而失活。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4的活性，增加循环中活性GLP-1和GIP的水平，呈葡萄糖依赖性调节胰岛B、A细胞分泌胰岛素和胰高血糖素，同时抑制肝糖产生，并增加细胞对葡萄糖的摄取，进而有效降低血糖。

DPP-4抑制剂

在我国已经有3种DPP-4抑制剂被SFDA批准上市，分别为西格列汀、维格列汀和沙格列汀，本文仅介绍这3种药物的使用情况。

西格列汀在2006年被批准用于2型糖尿病的治疗，是第一个获批用于临床的DPP-4抑制剂。单剂量口服100mg后，西格列汀吸收迅速，口服后达峰时间1～4h，半衰期12.4h，生物利用度87％。西格列汀100mg对DPP-4活性的抑制作用可达96％，24h仍高于80％[1,2]。约79％的西格列汀以原型由肾脏排出体外，轻度肾功能不全的患者（肌酐清除率≥50ml/min）不需调整剂量，中度和重度肾功能不全者（肌酐清除率﹤50ml/min和30ml/min），西格列汀的每日剂量分别需减少至50mg和25mg[3]。

维格列汀是一种底物样DPP-4抑制剂，以共价键与DPP-4结合，吸收迅速。口服后1～2h达到最大血药浓度，半衰期2h，生物利用度85％[4]。文献报道维格列汀100mg口服后对DPP-4活性的抑制作用为95％[5]。维格列汀主要以无活性代谢产物形式经尿液排出（85％），少部分经粪便排出（15％）[6]。

沙格列汀同样以共价键的形式与DPP-4结合，5mg口服后达到最大血浆药物浓度的时间为2h，半衰期为2.5h。沙格列汀主要经肝脏细胞色素P450同工酶CYP3A4/5代谢，与CYP3A4/5强抑制剂同时用药时可能需要调整沙格列汀的剂量[7]。

DPP-4抑制剂单药治疗疗效分析

饮食和运动方案控制不佳的2型糖尿病患者，给予DPP-4抑制剂单药口服治疗，其疗效已经得到了充分证实。

在一项为期24周的随机对照试验（RCT）中，741例饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者（基线HbA1c8.0％）随机接受西格列汀100mg、200mg或安慰剂治疗24周，西格列汀100mg和200mg组HbA1c分别下降0.79％和0.94％。与安慰剂相比，标准餐负荷后2h血糖水平（2h-PPG）降低47mg/dl[8]。在亚洲人群中，530例饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者（基线HbA1c8.7％）随机接受西格列汀100mg或安慰剂治疗18周，与安慰剂相比，西格列汀组HbA1c下降1.0％，空腹血糖（FPG）和2h-PPG分别下降1.7mmol/L和3.1mmol/L[9]。1050例未经药物治疗的2型糖尿病患者（基线HbA1c7.2％）随机分配到西格列汀100mg qd或二甲双胍1000mg bid治疗24周，西格列汀100mg组HbA1c下降0.43％，非劣效于二甲双胍1000mg bid组（HbA1c下降0.57％）[10]。

一项为期24周的RCT结果显示，维格列汀50mg qd、50mg bid、100mg qd用于354例未经药物治疗的2型糖尿病患者（基线HbA1c8.4％），可使HbA1c分别下降0.5％，0.7％和0.9％[11]。在另一项为期52周的RCT研究中，780例2型糖尿病患者（基线HbA1c8.7％）随机接受维格列汀每日100mg或二甲双胍加量至每日2000mg治疗，52周后HbA1c分别下降1.0％（维格列汀100mg组）和1.4％（二甲双胍2000mg组），但两组间非劣效性检验未达到[12]。

Rosenstock等[13]评估了未经药物治疗的2型糖尿病患者接受不同剂量沙格列汀单药治疗12周的疗效，338例患者（基线HbA1c7.9％）随机接受沙格列汀2.5mg、5mg、10mg、20mg或40mg单药治疗，12周后与安慰剂组相比，HbA1c下降0.45％～0.63％。401例未经药物治疗的2型糖尿病患者分别接受沙格列汀2.5mg qd、5mg qd、10mg qd或安慰剂治疗，24周后接受沙格列汀单药治疗组HbA1c分别下降0.43％、0.46％和0.54％[14]。

DPP-4抑制剂联合治疗方案及疗效分析

1.DPP-4抑制剂与二甲双胍联用

Charbonnel等[15]评估了701例应用稳定剂量二甲双胍（≥1500mg/d）血糖控制不佳的2型糖尿病患者（基线HbA1c8.0％）加用西格列汀100mg qd治疗24周的疗效，结果与安慰剂组相比，西格列汀组HbA1c下降0.65％，FPG下降1.4mmol/L。1172例二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者（基线HbA1c7.5％）随机分别加用西格列汀100mg qd或格列吡嗪最大日剂量20mg，治疗52周后两组HbA1c分别下降0.67％，西格列汀联合二甲双胍治疗的疗效非劣效于格列吡嗪联合二甲双胍，两治疗组HbA1c达标率＜7％，和FPG下降（0.56mmol/L vs 0.42mmol/L）相似，而西格列汀组低血糖明显少于格列吡嗪组（5％ vs 32％）。西格列汀组体重减轻1.5kg，而格列吡嗪组体重增加1.1kg[16]。在另一项研究中，二甲双胍稳定剂量控制不佳的2型糖尿病患者随机加用西格列汀100mg/d或格列美脲加量至6mg/d治疗30周，两治疗组HbA1c下降相似（0.47％ vs 0.54％），但西格列汀组低血糖更少（7％ vs 22％）且体重减轻0.8kg[17]。一项为期18周的研究显示，二甲双胍稳定剂量治疗的基础上分别加用西格列汀100mg或罗格列酮8mg治疗，可使HbA1c分别下降0.51％（西格列汀组）和0.57％（罗格列酮组），两组HbA1c达标率相似（55％ vs 63％）。罗格列酮组体重增加1.5kg，而西格列汀组体重减轻0.4kg[18]。在近期的一项研究中，395例二甲双胍稳定剂量控制不佳的中国2型糖尿病患者（基线HbA1c8.5％）加用西格列汀100mg qd治疗，24周后可使HbA1c进一步下降0.9％，FPG和2h-PPG分别下降

1.2mmol/L和1.9mmol/L[19]。

二甲双胍单药（≥1500mg/d）控制不佳的2型糖尿病患者（基线HbA1c8.4％）加用维格列汀50mg qd、50mg bid治疗24周，与加用安慰剂相比可使HbA1c分别下降0.7％和1.1％，FPG分别下降0.8mmol/L和1.7mmol/L[20]。576例二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者（基线HbA1c8.4％），加用维格列汀50mg bid或吡格列酮 30mg qd治疗24周，HbA1c下降相似（0.9％ vs 1.0％）[21]。在一项为期2年的RCT中，3118例二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者（基线HbA1c7.3％）分别加用维格列汀50mg bid或格列美脲 6mg qd治疗，两治疗组HbA1c均下降0.1％，而维格列汀组低血糖少于格列美脲组（2.3％ vs 18.2％）。维格列汀组体重减轻0.3kg，而格列美脲组增加1.2kg[22]。

在二甲双胍稳定剂量（1500～1700mg/d）控制不佳的2型糖尿病患者中，对比加用沙格列汀5mg/d或二甲双胍加量至2500mg/d的疗效。治疗24周之后，加用沙格列汀组HbA1c下降0.47％，二甲双胍加量组HbA1c下降0.38％，两组FPG均下降1.1mmol/L[23]。在另一项RCT中，858名二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者随机加用沙格列汀5mg/d或格列吡嗪5～20mg/d治疗，52周后两组HbA1c下降相似（0.74％ vs 0.80％），但沙格列汀组低血糖少于格列吡嗪组（3.0％ vs 36.3％）。沙格列汀组体重减轻1.1kg，而格列吡嗪组体重增加1.1kg[24]。

2.DPP-4抑制剂与磺脲类药物联用

Hermansen等[25]评估了格列美脲（＞4mg/d）单药控制不佳的2型糖尿病患者分别加用西格列汀100mg qd或安慰剂治疗24周的疗效，结果发现与安慰机组相比，格列美脲加用西格列汀可使HbA1c进一步下降0.57％，但低血糖发生率有所增加（7.5％ vs 2.8％）。

在515例格列美脲单药（4mg/d）治疗控制不佳的2型糖尿病患者中，分别加用维格列汀50mg qd、100mg qd或安慰剂治疗24周，维格列汀两个剂量组HbA1c与加用安慰剂组相比分别降低0.6％和0.7％。低血糖发生率分别为3.6％（维格列汀100mg组）、1.2％（维格列汀50mg组）和0.6％（安慰剂组）[26]。

在一项为期24周的研究中，格列本脲单药（7.5mg/d）治疗控制不佳的2型糖尿病患者分别加用沙格列汀2.5mg/d或5mg/d，治疗24周后，与格列本脲加量至10mg/d相比，沙格列汀联用组HbA1c分别下降0.54％（2.5mg/d组）和0.64％（5mg/d组），且低血糖在沙格列汀联用组的发生率与格列本脲加量组相当[27]。在随后进行的52周延长试验中，相比于格列本脲加量组，HbA1c在各沙格列汀联用组分别下降0.59％和0.67％[28]。

3.DPP-4抑制剂与噻唑烷二酮类药物联用

Rosenstock等[29]评估了353例接受稳定剂量吡格列酮单药（30mg/d或45mg/d）治疗控制不佳的2型糖尿病患者随机加用西格列汀100mg qd或安慰剂治疗的疗效，治疗24周后加用西格列汀组HbA1c相比于安慰剂组下降0.7％，FPG下降1.0mmol/L，两治疗组低血糖（1.1％ vs 0％）和水肿（5.1％ vs 3.9％）的发生率相似。134例日本2型糖尿病患者接受吡格列酮单药15～45mg/d治疗的基础上随机加用西格列汀50mg/d（可增量至100mg/d）或安慰剂治疗的疗效，与加用安慰剂组相比，加用西格列汀组治疗12周时HbA1c下降0.8％[30]。另一项为期12个月的研究对比了吡格列酮单药（30mg/d）的基础上分别加用西格列汀100mg/d或二甲双胍850mg/d的疗效，结果显示两治疗组HbA1c均下降1.4％[31]。

463例吡格列酮单药治疗（45mg/d）控制不佳的2型糖尿病患者（基线HbA1c8.7％）分别加用维格列汀50mg qd或bid治疗24周，使HbA1c相对于较安慰剂组分别下降0.8％和1.0％。加用维格列汀两个剂量组外周水肿的发生率均高于安慰剂组（8.2％、7.0％ vs 2.5％）[32]。

565例吡格列酮（30mg/d或45mg/d）或罗格列酮（4mg/d或8mg/d）单药治疗控制不佳的2型糖尿病患者随机加用沙格列汀（2.5mg或5mg qd）或安慰剂治疗24周，结果显示与安慰剂组相比，加用沙格列汀分别可使HbA1c下降0.36％（2.5mg组）和0.63％（5mg组），但加用沙格列汀5mg剂量组外周水肿的发生率（8.1％）高于沙格列汀2.5mg组（3.1％）和安慰剂组（4.3％）[33]。在随后进行的52周延长试验中，相比于安慰剂组，HbA1c在沙格列汀各剂量组分别下降0.39％和0.89％[34]。

4.DPP-4抑制剂与胰岛素联用

接受胰岛素治疗控制不佳的641例2型糖尿病患者（基线HbA1c8.7％）随机加用西格列汀100mg qd或安慰剂治疗，24周后加用西格列汀组HbA1c与安慰剂组相比下降0.6％，但低血糖发生率在西格列汀组有所增加（16％ vs 8％）[35]。另一项研究在140例胰岛素治疗控制不佳的韩国2型糖尿病患者中评估了加用西格列汀100mg qd与胰岛素加量治疗的疗效，24周后加用西格列汀组观察到更显著的HbA1c下降（0.6％ vs 0.2％），且西格列汀联用组低血糖（8.2％ vs 17.5％）及严重低血糖（1.6％ vs 4.8％）的发生率均低于胰岛素加量组[36]。

在Fonseca等人的研究中，接受胰岛素治疗控制不佳的2型糖尿病患者（基线HbA1c8.4％）加用维格列汀50mg bid治疗24周可使 HbA1c较安慰剂组下降0.3％，维格列汀组与安慰剂组低血糖的发生率分别为2％和3％[37]。近期的另一项研究也得到了类似的结果，接受胰岛素治疗的基础上加用维格列汀50mg bid，治疗24周HbA1c较基线下降0.8％，且低血糖发生率与安慰剂组相似（8.4％ vs 7.2％）[38]。

455例胰岛素治疗控制不佳的2型糖尿病患者分别加用沙格列汀5mg qd或安慰剂治疗24周，沙格列汀组HbA1c较安慰剂组下降0.41％，低血糖发生率与安慰剂组相似（5.3％ vs 3.3％）[39]。

5.DPP-4抑制剂的三药联合治疗

在二甲双胍与格列美脲联用控制不佳的基础上，添加西格列汀100mg qd或安慰剂治疗24周，与安慰剂组相比加用西格列汀组HbA1c下降0.89％，但低血糖发生率有所升高（16.4％ vs 0.9％）[25]。另一项为期54周的研究评估了西格列汀与二甲双胍、罗格列酮三药联用的疗效，结果显示加用西格列汀组HbA1c相比于加用安慰剂组下降0.8％，同时低血糖发生率与安慰剂组相似[40]。37名二甲双胍与磺脲类药物联用的2型糖尿病患者（基线HbA1c9.3％），添加维格列汀100mg/d治疗6～15个月，HbA1c较基线下降1.6％[41]。

6.DPP-4抑制剂起始联合治疗

除了在其他降糖药物的基础之上加用DPP-4抑制剂之外，此类药物用于2型糖尿病的起始联合治疗，其疗效也已经得到了证实。

在一项为期24周的研究中，西格列汀100mg/d与二甲双胍1000mg/d起始联合治疗可使HbA1c较基线（HbA1c8.8％）下降1.4％，而西格列汀100mg/d与二甲双胍2000mg/d起始联合则可以降低HbA1c达1.9％[42]。在随后进行的延长试验中（30周+50周），与基线相比HbA1c在两个联合治疗组分别下降1.4％和1.7％[43]。可见，西格列汀与二甲双胍起始联合可持续有效降低血糖。在Yoon等人的研究中，西格列汀100mg qd与吡格列酮30mg qd起始联合治疗24周，HbA1c较基线（HbA1c9.5％）降低2.4％，HOMA-β较基线升高31％，HOMA-IR较基线降低2.7，有效改善血糖的同时也可显著改善B细胞功能[44]。在随后进行的30周延长试验中，吡格列酮日剂量增加至45mg，与西格列汀100mg qd联用，HbA1c较基线下降2.4％[45]。

Bosi等观察了初诊的2型糖尿病患者分别接受维格列汀50mg bid与二甲双胍500mg或1000mg bid起始联合治疗的疗效，结果显示治疗24周后，维格列汀联合二甲双胍可使HbA1c降低1.6％（50mg/500mg组）和1.8％（50mg/1000mg组）[46]。

未经药物治疗的2型糖尿病患者，随机接受沙格列汀5mg或10mg与二甲双胍加量至2000mg/d联合治疗，24周后两个剂量组HbA1c较基线均下降2.5％[47]。在随后进行的52周延长试验中，两个联合剂量组HbA1c较基线均下降2.3％[48]。

综上所述， 无论是饮食和运动方案控制不佳的基础上单药治疗，或是与二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物或胰岛素联合应用，DPP-4抑制剂均能持续有效地降低HbA1c、FPG和PPG，不增加体重和低血糖风险，且不良反应少见。尽管在上述研究中HbA1c的下降值有所不同，但在分析中发现，在矫正基线HbA1c值后，多种DPP-4抑制剂的降糖效应是相近的。目前，DPP-4抑制剂已经得到了包括《中国2型糖尿病防治指南》、美国糖尿病协会（ADA）和美国临床内分泌医师协会（AACE）糖尿病《指南》在内的多个国家糖尿病治疗《指南》的推荐。作为一种新型口服降糖药，DPP-4抑制剂有望成为治疗2型糖尿病的重要选择。

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