从临床优势看DPP-4抑制剂替代磺脲类药物的可能性

磺脲类药物应用于临床治疗糖尿病已有五十多年的历史，其降糖效果肯定，价格低廉，在2型糖尿病的治疗中占有重要地位。但其存在低血糖风险大、增加体重、易继发性失效等缺点，限制了它在临床的应用。近几年来新上市的降糖药物DPP-4抑制剂则表现出降糖效果良好、低血糖风险小、不增加体重、效果持久等优势。越来越多的国内外指南将DPP-4抑制剂推荐为糖尿病治疗的二线用药，体现出替代磺脲类药物的趋势。

DPP-4抑制剂可降低血糖，从而用于糖尿病的治疗。现已上市的DPP-4抑制剂包括西格列汀、维格列汀及沙格列汀等[1,2]。口服后可以迅速并几乎完全被吸收，30～60min内即可抑制血浆中90％以上的DPP-4活性。服药后12h，体内DPP-4的活性仍被明显抑制。DPP-4抑制剂代谢产物主要通过肝肾两种途径清除。

DPP-4抑制剂的作用

1.基础研究

磺脲类药物的主要作用机制是通过结合磺脲类药物受体而激活B细胞，促使细胞膜上的ATP敏感性钾通道关闭，促进胰岛素分泌，从而降低血糖。但多项基础研究显示，钾通道关闭后钙内流的超负荷和胰岛B细胞活化后产生大量自由基损伤可诱导胰岛B细胞的凋亡增加。而针对DPP-4抑制剂的基础研究显示，其可使糖尿病小鼠空腹、餐后血糖及糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗指数显著下降[3,4]，并增加肥胖糖尿病大鼠的胰岛素分泌，改善OGTT作用，对正常SD大鼠空腹血糖和胰岛素却无影响[5]。同时还发现DPP-4抑制剂可使糖尿病动物胰岛A细胞数量减少，B细胞面积和数量增加，B细胞数量和A细胞数量比例趋于正常，血液中胰高血糖素浓度下降，胰岛素浓度明显上升[3,6,7]。还可以明显降低血浆天冬氨酸转氨酶、尿素氮和肌酐浓度以及肾脏中脂质过氧化作用、黄嘌呤氧化酶活性，明显增加其他抗氧化酶活性，减少受损细胞DNA片断化和凋亡[8]。另有研究发现DPP-4抑制剂还可以阻止糖尿病动物外周神经退化[9]。

2.临床应用

磺脲类药物降糖效果可靠，在2型糖尿病治疗中占有重要地位。临床研究表明，DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者具有与磺脲类相当的降糖效果，且无论是单独用药还是联合用药都很少产生耐药性，不良反应很少，是一种良好的临床治疗糖尿病药物。

2.1 单药治疗 一项纳入530例亚洲2型糖尿病患者的西格列汀单药安慰剂对照研究显示，西格列汀治疗18周可使患者HbA1c水平显著降低1.0％。与安慰剂相比，血糖达标率更显著，且HbA1c基线水平越高，降糖效果越显著[10]。另一项纳入260例≥65岁2型糖尿病患者的研究表明，西格列汀可较安慰剂显著降低患者HbA1c水平，最高降幅达1.6％。

一项比较维格列汀单药治疗与格列齐特疗效的研究显示，对于HbA1c＜7％达标率，维格列汀（50mg bid）单药治疗与格列齐特治疗无差异。维格列汀组无低血糖事件报告，该组患者体重增加显著小于格列齐特组。

2.2 联合治疗 近些年进行的DPP-4抑制剂分别和二甲双胍、噻唑烷二酮类药物、磺脲类药物、胰岛素联合用药实验中，结果均显示出较上述药物单用组更好的血糖控制效果，以及低血糖发生几率降低[11-14]。

2009～2011年全国糖尿病血糖控制状况调查显示，西格列汀联合二甲双胍提高HbA1c达标率约2倍，优于磺脲类联合二甲双胍。一项为期2年的研究显示，在二甲双胍基础上使用西格列汀治疗，其B细胞功能和胰岛素抵抗改善显著优于磺脲类药物治疗组，因此获得优于磺脲类药物的持久降糖。研究还证实，相对于二甲双胍基础上联用磺脲类，其联用DPP-4抑制剂的血糖波动小。二甲双胍基础上加用维格列汀或格列美脲治疗52周临床研究结果显示，维格列汀疗效与格列美脲相当，且在基线HbA1c＞8％的亚组患者中，HbA1c自基线的平均变化在维格列汀组为-0.9％，格列美脲组为-1.0％。格列美脲组的低血糖事件比维格列汀组多10倍以上。格列美脲导致体重增加，平均约1.6kg，维格列汀组无体重增加。

DPP-4抑制剂药物安全性

1.低血糖风险

低血糖事件对人体的危害不亚于高血糖，严重低血糖可诱发脑血管意外和心肌梗死，特别是发生在夜间的老年糖尿病患者。磺脲类药物作用于B细胞，非葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌，在低血糖水平仍能促进胰岛素分泌，降低B细胞对葡萄糖的敏感性，发生严重低血糖事件的风险较大，限制了它的应用，尤其是老年2型糖尿病患者。而DPP-4抑制剂的降糖作用具有血糖浓度依赖性，在血糖升高时降低血糖，血糖正常时则不降低血糖。临床研究显示，DPP-4抑制剂单药应用时几乎无低血糖风险，与其他降糖药物联用也只有轻度低血糖反应，发生率约5％[15]。

2.体重变化

超重和肥胖是诱发2型糖尿病发生、发展的重要危险因素。研究发现长期应用磺脲类药物均可以导致体重增加。而DPP-4抑制剂无论短期或长期应用，对糖尿病患者的体重影响始终是中性的，既不增加体重，也不显著减轻体重[15]。这是因为DPP-4抑制剂增加内源性GLP-1水平，通过与中枢及胃部GLP-1受体结合，抑制食物中枢，降低食欲，延迟胃排空，增加饱腹感，使进食量减少，热量摄入少而不增加体重。

3.心血管风险

2型糖尿病患者发生心脑血管疾病的危险性比健康人高2～4倍。DPP-4抑制剂可增强多巴胺的心肌应力，改善心肌收缩功能，增加左室射血分数，增加缺血心肌的血流速度，改善缺血心肌功能[16]。另外还可显著增加循环血液内皮祖细胞，对维护血管内皮结构完整和功能有一定潜能，可减缓糖尿病心血管并发症的发生[17]。而多项研究显示，DPP-4抑制剂无论单用还是联合应用，均无心血管不良事件发生。

4.不良反应

目前临床上针对DPP-4抑制剂所做的大量研究中只发现有些患者出现轻微的不良反应，常见的有恶心、腹泻、腹痛、咳嗽、疲劳等，尚未发现任何严重的不良反应[18]。一项对应用西格列汀治疗的2型糖尿病患者随访1年的研究结果显示，急性胰腺炎发生率极低，与安慰剂及二甲双胍无明显差异[19]，但尚需做长期深入的临床观察，以便进一步确认其安全性。

小 结

综上所述，DPP-4抑制剂通过其独特的降糖机制显著降低血糖，疗效与磺脲类相当，并在低血糖风险低、不增加体重以及能改善胰岛细胞功能方面优于磺脲类药物，在临床上显示出极好的应用前景，为2型糖尿病患者带来新的希望。但DPP-4抑制剂上市时间不长，许多方面还需做更进一步的深入研究，因此替代磺脲类药物还有较长的路要走。

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