从《指南》谈DPP-4抑制剂的临床地位

南京中医药大学附属中西医结合医院、江苏省中医药研究院 刘超 王昆

目前对于糖尿病的治疗，在强调关注HbA1c控制达标的同时，应该避免低血糖、体重增加等不良反应的发生。在最新版的美国糖尿病学会（ADA）、国际糖尿病联盟（IDF）、美国临床内分泌医师协会（AACE）等2型糖尿病《指南》及《中国2型糖尿病防治指南》均进一步突出降糖目标的个体化，并强调安全治疗的重要意义。DPP-4抑制剂因其全面有效控制血糖、较低的低血糖和体重增加发生率等优势，逐渐受到各方面的关注和重视。

DPP-4在2型糖尿病控制中的临床地位

肠促胰素是一类由肠道分泌的可促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用的因子。1902年，Bayliss和Starling首先描述了从肠道黏液提取的可促进胰腺分泌的一种因子，并被命名为肠促胰素。肠促胰素包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），具有独特的血糖调节作用，这两种多肽均与胰高血糖素的氨基酸序列具有高度同源性[1]。对2型糖尿病发挥治疗作用的主要是GLP-1，其受进餐刺激释放入血，葡萄糖依赖性地调节胰岛功能，增加饱腹感，减少胃排空。研究证实，高碳水化合物饮食比低碳水化合物饮食或高脂饮食更能增加GLP-1释放。GLP-1通过葡萄糖依赖性方式刺激胰岛B细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛A细胞释放胰高血糖素，对胰岛素与胰高血糖素分泌之间的平衡具有重要的作用：它可以促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的不适当升高，从而使血糖降低；当血糖降低时，其促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的效应逐渐减弱，从而避免低血糖的发生。此外，GLP-1还具有增加提高外周组织对葡萄糖的摄取，减少肝葡萄糖输出的作用。

2型糖尿病患者体内肠促胰素活性水平明显下降。研究表明[2]，糖尿病患者肠促胰素活性减弱是导致其高血糖发生的重要因素。健康人体内的肠促胰岛激素GIP由近端肠道的K细胞分泌，其生物活性半衰期大约7min；GLP-1主要由回肠和结肠的L细胞分泌，在人体内的基础浓度大约为5～10pmol/L，餐后浓度可升高2～3倍，半衰期仅2min。而肠促胰岛激素主要通过二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速灭活。

基于糖尿病患者肠促胰素活性降低，目前有两类药物，第一类是模拟GLP-1作用的药物即GLP-1类似物，后者不被DPP-4降解；第二类为DPP-4抑制剂，即延长内源性GLP-1活性的药物。DPP-4抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用[3]。

临床研究显示，DPP-4抑制剂的降糖机制具有葡萄糖依赖性，能减少低血糖发生，减轻血糖波动，以及帮助糖尿病患者实现HbA1c的控制达标；DPP-4抑制剂与二甲双胍联合治疗的疗效并不低于二甲双胍与磺脲类药物的联合治疗，并且可减少低血糖风险、避免体重增加。

大型循证医学研究证明，糖尿病患者的HbA1c降至7％，其微血管并发症的发生率明显降低，但是HbA1c的进一步降低反而增加低血糖和死亡风险。中枢神经系统以葡萄糖作为唯一的能量来源，故短暂的低血糖即可产生神经症状，如反应迟钝、嗜睡、行为怪异等。若低血糖未被及时纠正，则可能引起昏迷，导致永久性神经系统损伤，或者诱发心绞痛、心肌梗死或脑梗死等心血管事件。老年人由于交感神经系统的敏感性降低，更易发生无知觉的低血糖，若不及时救治，上述风险将大大增加。在各种糖尿病治疗药物中，以肠促胰素为基础的新型口服降糖药对低血糖的预防具有明显优势[4]。

DPP-4在糖尿病指南中的临床地位

鉴于低血糖的严重危害，在各项大型循证研究的基础之上，ADA、IDF和AACE等2型糖尿病指南及《中国2型糖尿病防治指南》均进一步突出降糖目标的个体化，并强调安全治疗的重要意义。

1.DPP-4在《中国2型糖尿病防治指南》中的临床应用

在最新的ADA和《中国2型糖尿病防治指南》等权威文献中，新增的肠促胰素类药物——DPP-4抑制剂和GLP-1类似物成为亮点。鉴于肥胖发病率的攀升，新《指南》推荐二甲双胍为生活方式干预基础上2型糖尿病治疗的一线用药，并推荐DPP-4抑制剂与二甲双胍联合使用[5]。

2007版《中国2型糖尿病防治指南》曾建议2型糖尿病患者的血糖控制目标为HbA1c＜6.5％，空腹血糖＜6.1mmol/L，非空腹血糖＜8.0mmol/L。而新版《指南》中，血糖的控制目标被放宽：HbA1c＜7％，空腹血糖＜7.2mmol/L，非空腹血糖≤10.0mmol/L。而且，对危重患者这一特殊人群的血糖控制建议为7.8～10.0mmol/L。控制目标的转变提示低血糖及个体化治疗的重要性越来越受到临床医生的关注。中国2型糖尿病人群总体达标率比较低，而治疗中低血糖的发生是导致患者治疗依从性降低和血糖控制不达标的重要原因之一。尽管HbA1c降得更低是否带来更多获益目前还缺少证据，但普遍的观点认为，在能够避免低血糖的情况下使HbA1c控制越接近正常值越好。

新版《指南》指出，DPP-4抑制剂可使HbA1c有效降低1.0％，且无低血糖风险。这对DPP-4抑制剂的有效性及安全性给予了充分肯定。对于糖尿病的治疗，目前强调在关注HbA1c控制达标的同时，应该避免低血糖发生。DPP-4抑制剂除了能全面有效控制血糖外，还可减少低血糖的发生。此外，DPP-4抑制剂对肝肾功能不全患者的影响不存在像二甲双胍或磺脲类药物那样的禁忌情况，没有引发心力衰竭、骨折的风险，也不会像使用胰岛素或磺脲类药物那样有增加体重的担忧。因此，DPP-4抑制剂的获益风险比是相对较高的。

2.国外糖尿病防治指南对DPP-4使用的解释

2012版《ADA 2型糖尿病指南》指出，糖尿病一经诊断，起始生活方式干预和二甲双胍治疗，除非有二甲双胍的禁忌证；在新诊断的2型糖尿病患者，如有明显的高血糖症状和/或血糖及HbA1c水平明显升高，一开始即考虑胰岛素治疗，加或不加其他药物；如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在3～6个月内不能达到或维持HbA1c目标，加第二种口服药物、GLP-1受体激动剂或胰岛素[6]。

AACE亦推荐把DPP-4抑制剂作为HbA1c水平在6.5％～7.5％的2型糖尿病患者单药治疗的主要选择，对于HbA1c水平在7.5％～9.0％的患者，可以在二甲双胍的基础上选择加用DPP-4抑制剂。

IDF是全球糖尿病领域最有影响力的学术组织之一，为在全球范围内推进糖尿病管理，提高糖尿病防治水平做了大量努力。《IDF餐后血糖管理指南》的发布将进一步提高医生和大众对餐后血糖管理的认识，帮助广大临床工作者利用本地区现有的治疗方法和资源，制定有效地控制餐后血糖的策略，从而提高血糖达标率，改善患者生存状况。中国餐后高血糖患者的比例高于西方国家，这可能也与国内的饮食结构以碳水化合物为主有关。因此，《IDF餐后血糖管理指南》对中国的餐后血糖管理具有重要指导意义。IDF在新版《指南》中更新了2007年的指标，考虑到避免糖尿病患者发生低血糖的风险，IDF将餐后血糖目标定为9.0mmol/L，而不是2007年提出的7.8mmol/L。同时指出：DPP-4抑制剂如西格列汀等是通过抑制降解GLP-1的DPP-4酶而起作用，从而刺激葡萄糖依赖的胰岛素的分泌、抑制胰高糖素的释放、延缓胃排空以及增加饱腹感，同时避免低血糖的产生[7]。

小 结

综上所述，DPP-4抑制剂反映了当前2型糖尿病治疗的新方向，即从单纯控制HbA1c向改善B细胞功能、稳定控制血糖和避免低血糖的目标迈进。目前，任何一种单药治疗都无法遏制B细胞功能随病情进展的衰竭。针对临床不同的个体需求，选择最合理的药物联合和治疗时机尤为关键。基于全面延缓或阻止2型糖尿病加重的治疗理念，以肠促胰素为基础的全新机制的药物成为选择之一。而DPP-4抑制剂与二甲双胍早期联合治疗机制互补，成为2型糖尿病治疗的重要选择。

[1] Gerich J.DPP-4 inhibitors：what may be the clinical differentiators?[J].Diabetes Res Clin Pract, 2010, 90（2）：131-140.

[2] Thornberry NA, Gallwitz B.Mechanism of action of inhibitors of dipeptidyl-peptidase-4（DPP-4）[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2009, 23（4）：479-486.

[3] Kendall DM, Cuddihy RM, Bergenstal RM.Clinical application of incretin-based therapy：therapeutic potential,patient selection and clinical use[J].Eur J Intern Med, 2009, 20（Suppl 2）：S329-339.

[4] Arm olds S, Dellweg S, Clair J, et al.Further inprovement in postprandial glucose control with addition of exenatide or sitagliptin to combination therapy with insulin glargine and meformin：a proofof-concept study[J].Diabetes Care, 2010, 33（7）：1509-l515.

[5] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2010版）[J].中国糖尿病杂志, 2012, 20：s1-s37.

[6] ADA-EASD diabetes guidance：individualised treatment of hyperglycaemia Caroline Day[J].The British Journal of Diabetes ＆Vascular Disease, 2012, 12：146-151.

[7] Executive Summary：Standards of Medical Care in Diabetes-2012[J].Diabetes care, 2012, 35：s4-s10.