妊娠早期检测IL-6、FABP 4、ANGPTL 8对妊娠期糖尿病的临床意义

李晶 徐燕

（河北省廊坊市第四人民医院产科，河北 廊坊 065700）

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期间发生的血糖代谢异常，胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）是GDM 的重要发病机制[1]。长期的高血糖妊娠状态严重影响母儿健康，不仅可引起诸多不良母婴结局，还可增加孕妇产后2 型糖尿病的发生风险[2]。目前对孕妇的GDM 筛查多集中在妊娠中期（24～28 周），而干预措施也在妊娠中期确诊后进行。但很多学者认为24周前孕妇就已经出现高血糖状态，对母胎健康的损害已明显存在，因此有必要对GDM进行早期筛查和及时干预。既往研究表明,炎症细胞因子通过多种机制和途径促进IR 和糖代谢紊乱[3]。白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是一种多效性细胞因子，其水平可反映机体炎症反应的活化和胰岛素抵抗（IR）的进展[4]。脂肪酸结合蛋白质4（fatty acid binding protein 4，FABP4）是一种分布于脂肪细胞、巨噬细胞中的脂质伴侣，参与脂肪酸和脂蛋白的运输和积累，导致胰岛素抵抗[5-6]。血管生成素样蛋白8(angiopoietin-like protein 8，ANGPTL 8) 是新近发现的与胰岛素抵抗关系密切的分泌型糖蛋白[7]，近年来已成为糖尿病研究的热点。本研究拟探讨IL-6、FABP4、ANGPTL 8 对GDM 的早期预测效能，为GDM 的早期预判提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018 年3 月—2020 年10 月在本院住院分娩的256例孕妇。纳入标准：（1）单胎妊娠；（2）本院建卡并规律产检，妊娠中期（24～28 周）进行OGTT 检查；（3）心肝肺肾等重要脏器功能正常；（4）无GDM 之外的妊娠并发症。排除标准：妊娠前糖尿病、血液系统疾病、甲状腺疾病、自身免疫性疾病、传染性疾病、人工授精后妊娠、严重胎儿异常。于妊娠中期（24～28周）进行OGTT。抽取服糖1h 后、服糖2 h 后的静脉血，连同空腹静脉血一同送检。当空腹血糖≥5.1 mmol/L，服糖后1h 血糖≥10.0 mmol/L 或服糖后2 h 血糖≥8.5 mmol/L 时，即诊断GDM，纳入GDM 组（n=136），3项指标均正常则纳入非GDM组（n=120）。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集。于妊娠晚期（孕36 周），禁食8h～12h，次日清晨抽取空腹静脉血，离心分离上清液，冰冻保存，统一检测2 组胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖、空腹胰岛素。TC 采用CHODPAP 法；TG 采用GPO-PAP、HDL-C；LDL-C 采用化学消除法；空腹血糖的检测采用葡萄糖氧化酶法；空腹胰岛素的检测采用电化学发光法。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=[空腹血糖（mmol/L)×空腹胰岛素（mU/L)]/22.5。收集2 组孕周、年龄、孕次、产次、孕前BMI[体质量(kg)/身高(m)2]等数据。

1.2.2 IL-6、FABP4、ANGPTL 8 水平测定。于妊娠早期（11～14 周）禁食8h～12 h，次日清晨用枸橼酸钠抗凝管抽取空腹静脉血，采用ELISA 法测定IL-6、FABP4 和ANGPTL8，检测试剂盒均来源于德国欧蒙公司。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析，正态分布计量资料以χ-±s 表示，非正态分布的计量资料经过对数转后，组内比较选用t 检验。计数资料以n 和%表示，采用χ2检验。使用Person 相关分析法分析变量间的相关性。使用逐步多元Logistic 回归法分析多变量对GDM 的预测价值。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般临床资料比较

GDM 组孕前BMI、TC、LDL-C、空腹血糖、服糖1h后血糖、服糖2h 后血糖、HOMA-IR 明显高于非GDM组(P＜0.05)，两组孕周、年龄、孕次、产次、TG、HDL-C等指标无统计学差异（P ＞0.05），见表1。

表1 两组一般临床资料比较

2.2 两组妊娠早期IL-6、FABP4、ANGPTL8 检测水平比较

GDM 组妊娠早期IL-6、FABP4、ANGPTL8 水平明显高于非GDM 组(P ＜0.05)，见表2。

表2 两组妊娠早期IL-6、FABP4、ANGPTL8检测水平比较

2.3 IL-6、FABP4、ANGPTL8 与HOMA-IR 的Person相关性分析

IL-6、FABP4、ANGPTL8与HOMA-IR存在明显的正相关性（P ＜0.05），见表3。

表3 IL-6、FABP4、ANGPTL 8与HOMA-IR的Person相关性分析

2.4 逐步多元Logistic回归法分析

将表1、表2 中有统计学差异的项目为自变量，以GDM 为因变量，进行逐步多元Logistic 回归法分析，结果显示，IL-6、FABP4、ANGPTL8 为孕妇发生GDM 的独立危险因素，见表4。

表4 逐步多元Logistic回归分析结果

2.5 两组不良妊娠结局比较

GDM 组胎儿过大的发生率高于非GDM 组（P ＜0.05）。两组产后出血、早产、胎儿宫内生长受限、剖宫产的发生率无统计学差异（P ＞0.05），见表5。

表5 两组不良妊娠结局比较n（%）

2.6 IL-6、FABP4、ANGPTL 8与胎儿过大的相关性

IL-6、FABP4、ANGPTL 8 与胎儿过大呈正相关(r=0.435、0.629、0.564，均P ＜0.05)。

3 讨论

目前临床上OGTT 可明确GDM 的诊断，但该实验在妊娠中期才能进行，从而丧失干预治疗的最佳时机［8］。本研究通过多变量分析，筛选出妊娠早期IL-6、FABP 4、ANGPTL 8均为GDM 和胎儿过大的独立危险因素，对于GDM 的早期识别和降低不良妊娠结局的发生率具有重要意义。

IL-6是一种重要的促炎因子，可通过IKK/NF-κB信号通路参与炎症反应活化和导致胰岛素抵抗［9-10］。早期研究表明IL-6 能引起低度慢性的全身炎症反应从而在2 型糖尿病的发病过程中发挥作用［11］。IL-6对GDM 的作用机制尚不明确，基于GDM 与2 型糖尿病的发病机制相似，高浓度水平的IL-6可能通过对胰岛素受体中的酪氨酸直接抑制，以及促进生长激素和皮质醇的分泌来加重妊娠期间的胰岛素抵抗和促进高血糖的进展［12-13］。FABP4 在脂肪组织中广泛表达，参与妊娠期胎盘发育过程中的脂质代谢，主要通过诱导SOCS3 的磷酸化和PPARγ 活性抑制来加重IR［14-15］。多项研究证实，GDM 孕妇妊娠中晚期FABP4 水平与正常孕妇相比显著增高［16-17］，而分娩后FABP4 血清浓度亦维持在高水平，并可能增加2型糖尿病和其他并发症的发生风险。国内也有研究［19］显示，血糖得到有效控制的GDM 孕妇其血清FABP4 水平明显低于血糖未得到有效控制的GDM 孕妇；而血糖有效控制组的不良妊娠发生率也明显低于血糖未得到有效控制组。一项包括了1150 例孕妇的妊娠前FABP4 浓度检测的前瞻性队列研究［19］数据显示,FABP 4 与GDM 存在独立的相关性,分析FABP4 可能成为预测GDM 发生风险的新型重要标志物。ANGPTL 8 为近年发现的新型分泌型蛋白因子之一，由肝脏和脂肪细胞产生，与糖脂代谢及胰岛素抵抗有关［20］。既往研究［21］显示，妊娠中期OGTT 确诊的GDM 孕妇其早期妊娠的ANGPTL 8 水平显著高于妊娠中期OGTT 正常孕妇，表明ANGPTL8 与GDM 的发生风险密切相关。

本研究中，GDM 组妊娠早期IL-6、FABP4、ANGPTL8水平明显高于非GDM 组，逐步多元Logistic 回归法分析显示该3 项指标是GDM 发生和胎儿过大的共同危险因素。本文两组孕妇孕周、年龄、孕次、产次均无统计学差异，说明IL-6、FABP4、ANGPTL8水平升高并非由于GDM 组患者妊娠及妊娠年龄所致，该3项指标与GDM 及胎儿过大具有独立的相关性。本研究样本量虽然较高，但未连续性监测3项指标的动态变化，是本研究的局限性。

综上所述，GDM 的影响因素较多，妊娠早期检测IL-6、FABP 4、ANGPTL 8 对GDM 具有重要的预测价值，可以降低不良妊娠结局的发生率。