乐伐替尼联合FMA 方案治疗甲状腺癌的疗效观察

李明，杨笑泉

（佳木斯市中心医院肿瘤外一科，黑龙江 佳木斯 154002）

甲状腺癌发病率逐年升高，患者生命健康及生活质量受到严重影响，积极有效的治疗干预对于患者改善预后至关重要[1]。FMA 方案是由氟尿嘧啶、丝裂霉素、多柔比星等三药组成的联合化疗方案，常用于治疗甲状腺癌[2]，但存在细胞毒性大、免疫功能下降及患者耐受性下降等问题[3]。乐伐替尼是一种新型多靶点酪氨酸酶抑制剂，能够浓集于癌症病灶靶区发挥抑制肿瘤新生血管生成、抑制癌细胞转移和增强免疫力等作用，在肝癌、胃癌、肺癌、甲状腺癌等癌症治疗中有良好效果[4]。为此，本研究中在FMA 方案基础上增加乐伐替尼对甲状腺癌患者进行治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院医学伦理委员会审核批准，选取2020年1 月—2021 年12 月期间本院收治的130 例甲状腺癌患者为研究对象，全部患者知情并签署知情同意书，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组65 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①符合《中国临床肿瘤学会（CSCO）分化型甲状腺癌诊疗指南2021》中甲状腺癌诊断标准[5]；②TNM 分期为Ⅱb 期～Ⅲ期；③年龄30～75 岁；④采用化疗治疗，对治疗方案中的药物无禁忌证。排除标准：①合并有其他甲状腺疾病；②已接受其他药物治疗；③不能严格执行治疗方案；④治疗过程中有严重不良反应需终止的；⑤资料数据收集不完整的。

1.2 方法

对照组以FMA 方案治疗，患者在化疗周期的第1d、第8d 以注射用氟尿嘧啶（海南卓泰制药有限公司，规格：0.25 g，国药准字H20051626）+500 ml 0.9%氯化钠注射液中稀释后缓慢静脉滴注，剂量为500 mg/m2；第1d、第8d 以注射用丝裂霉素（瀚晖制药有限公司，规格：2 mg，国药准字H33020786）+100 ml 0.9%氯化钠注射液中稀释后静脉滴注，剂量为6 mg/m2；在化疗周期的第3d、第14d 以注射用盐酸多柔比星（深圳万乐药业有限公司，规格：10 mg，国药准字H44024359）+100 ml 0.9%氯化钠注射液中稀释后静脉滴注，剂量为40 mg/m2；以2 周为1 个化疗周期，连续治疗3 个周期。观察组在对照组基础上，让患者同时口服甲磺酸乐伐替尼胶囊（卫材中国药业有限公司，国药准字H20180052，规格：4 mg），体重＜60 kg 的患者日剂量为8 mg，体重≥60 kg 的患者日剂量为12 mg，均为1 次/d，2 周为1 个疗程，连续治疗3 个疗程。

1.3 评价指标

①临床疗效：参照《实体瘤疗效评价标准》[6]，完全缓解（CR）为CT 探查病灶完全消失，且持续时间超过3 个月；部分缓解（PR）为CT 探查病灶缩小体积大于原病灶体积50%，且持续时间不少于3 个月；稳定（SD）为CT 探查病灶体积减少幅度0%～50%，且保持时间不少于3 个月；进展（PD）为患者治疗后的病灶体积无减小且有增大；客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%；疾 病 控 制 率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。②肿瘤标志物水平：于患者化疗开始前1d、疗程结束后1d 采集患者的空腹静脉血3 ml，采用FR-10A 型台式多功能高速离心机（法国尼尔森公司）进行离心分离，转速3000 rpm、离心时间15 min、离心半径5 cm。采用NX500iVC 型全自动生化分析仪（北京海福达医疗设备公司）检测患者的肿瘤标志物甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、甲状腺球蛋白抗 体（thyroglobulin antibody，TgAb）、 甲 胎 蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平，试剂盒由上海臻科生物科技公司提供。③肿瘤新生血管指标水平：以荧光免疫分析法检测患者的血管内皮生长 因 子 受 体1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、 血 小板衍生生长因子受体-α（platelet derived growth factor receptor-α，PDGFR-α）水平，检测仪器为KD-100 V 型免疫荧光分析仪（上海凯创医疗设备公司），试剂盒由南京弗瑞斯生物技术公司提供。④血清学标记蛋白水平：血清上清液标本以酶免疫分析法检测患者的PAX8、AKT、STAT3 水平，检测仪器为DK-3506G 型多功能酶标仪（深圳德卡医疗设备公司），试剂盒由厦门宝太生物科技提供。⑤治疗安全性：统计比较两组患者治疗期间不良反应发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组ORR、DCR 高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组肿瘤标志物水平比较

治疗后，观察组Tg、TgAb、AFP 水平均低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组肿瘤标志物水平比较（±s）

表2 两组肿瘤标志物水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别 例数 Tg（U/ml） TgAb（U/ml） AFP（μg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 65 11.87±3.11 4.81±0.92* 2.76±0.58 0.58±0.12* 82.11±10.76 29.31±5.02*对照组 65 11.56±3.02 6.38±1.62* 2.71±0.63 0.83±0.19* 81.09±11.31 35.18±5.91*t 值 - 0.577 6.794 0.471 8.969 0.527 6.103 P 值 - 0.565 0.000 0.639 0.000 0.599 0.000

2.3 两组肿瘤新生血管指标比较

治疗后，观察组VEGFR1、FGFR、PDGFR-α水平均低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组肿瘤新生血管指标比较（±s）

表3 两组肿瘤新生血管指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别 例数 VEGFR1（μg/L） FGFR（U/ml） PDGFR-α（U/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 65 287.11±29.76 117.72±13.92* 98.14±10.76 43.19±6.01* 144.32±16.83 72.13±8.37*对照组 65 289.81±30.87 133.88±14.83* 99.72±9.17 50.42±6.42* 142.75±15.73 79.92±8.85*t 值 - 0.508 6.406 0.901 6.628 0.549 5.165 P 值 - 0.613 0.000 0.369 0.000 0.584 0.000

2.4 两组血清学标记蛋白水平比较

治疗后，观察组PAX8、AKT、STAT3 水平均低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组血清学标记蛋白水平比较（±s）

表4 两组血清学标记蛋白水平比较（±s）

注：与同组患者治疗前比较，*P＜0.05。

组别 例数 PAX8（μg/L） AKT（U/ml） STAT3（U/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 65 69.28±8.10 23.45±5.12* 118.45±13.28 59.72±6.92* 31.09±5.18 11.65±2.79*对照组 65 71.09±9.12 28.67±6.11* 120.17±12.05 66.87±7.27* 30.27±5.29 14.17±3.41*t 值 - 1.196 5.279 0.773 5.743 0.893 4.611 P 值 - 0.234 0.000 0.441 0.000 0.374 0.000

2.5 两组不良反应发生率比较

观察组与对照组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

3.1 治疗效果及肿瘤标志物的影响

本研究中观察组患者的治疗效果优于对照组，治疗后肿瘤标志物水平Tg、TgAb、AFP 水平均低于对照组，新生血管生存标记物VEGFR1、FGFR、PDGFR-α 也低于对照组，提示乐伐替尼能够有效抑制甲状腺癌肿瘤的增殖，显著降低甲状腺癌患者的肿瘤标志物水平。分析原因可知，乐伐替尼作为新型的口服多靶点磷酸激酶抑制剂，能够在肿瘤生长的各个环节抑制相关酶蛋白活性，对于多种与肿瘤血管生成、肿瘤细胞增殖过程均有靶向抑制作用，使得低位甲状腺癌患者有良好的治疗效果[8]。

3.2 对PAX8、AKT、STAT3 表达及不良反应发生率的影响

本研究中观察组治疗后PAX8、AKT、STAT3表达水平均低于对照组，表明乐伐替尼的应用能够抑制患者机体的炎症损伤水平[9]。治疗安全性方面，观察组增加乐伐替尼治疗，不良反应未显著增加，提示安全性良好，这得益于乐伐替尼为非细胞毒类抗癌药，对机体正常细胞组织无明显的毒性[10]。

综上所述，乐伐替尼联合FMA 方案治疗甲状腺癌的疗效显著，能够抑制肿瘤标志物水平，

抑制肿瘤新生血管的形成，降低PAX8、AKT、STAT3 表达水平，治疗安全性良好。