乳腺癌新辅助化疗疗效与临床病理特征、局部复发和远处转移的关系

张恒乐 张晓宇

[摘要]目的分析乳腺癌新輔助化疗（NAC）的临床疗效与临床病理特征、局部复发和远处转移的关系。方法回顾性分析沧州市中心医院2014年1月至2016年12月就诊的55例患者，按照临床疗效有无pCR分为pCR组和非pCR组，分析乳腺癌患者临床病理特征与病理完全缓解（pCR）的关系和pCR与3年内局部复发和远处转移的关系。结果单因素分析显示，乳腺癌标志物 Ki-67水平、HER-2、BRCA1状态和 TNBC 均是pCR的影响因素（ P <0.05）;然而，年龄、化疗方案、化疗周期个数和临床分期均不是pCR的影响因素（ P >0.05）。NAC 后实体瘤疗效：完全缓解（CR）27例（49.1%），部分缓解（PR）17例（30.9%），疾病稳定（SD）4例（7.3%），疾病进展（PD）7例（12.7%）。NAC 后，患者pCR率为40.0%;全部患者达到pCR 22例，非pCR 33例; NAC 后，pCR组3年局部复发0例，非pCR组3年局部复发17例（51.5%）;pCR组3年远处转移0例，非pCR组3年远处转移16例（48.5%）。结论乳腺癌临床病理特征（TNBC、HER-2阳性、Ki-67高表达和 BRCA1状态）均与pCR有关。相比非pCR患者，pCR患者预后较好，pCR与患者预后有关。

[关键词]乳腺癌;新辅助化疗;病理完全缓解;临床疗效

[中图分类号] R737.9[文献标识码] A [文章编号]2095-0616（2022）10-0140-05

Relationship between the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer and clinicopathological features， local relapse and distant metastasis

ZHANGHengle1ZHANGXiaoyu2

1. Graduate School，Hebei Medical University， Hebei， Shijiazhuang 050000， China;2. Department of Thyroid and Breast Surgery Ⅲ ， Cangzhou Central Hospital， Hebei， Cangzhou 061000， China

[Abstract] Objective To analyze the relationship between the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy （NAC） for breast cancer and clinicopathological features， local relapse and distant metastasis. Methods A retrospective analysis of 55 patients in Cangzhou Central Hospital from January 2014 to December 2016 was performed，and they were divided into pCR group and non-pCR group according to the clinical efficacy of pCR or not.The relationship between clinicopathological characteristics and pathological complete response（pCR） and the relationship between pCR and local recurrence and distant metastasis within 3 years were analyzed in breast cancer patients. Results Univariate analysis showed that the level of breast cancer marker Ki-67， human epidermal growth factor receptor-2（HER-2）， breast cancer susceptibility gene-1（BRCA1） status and triple- negative breast cancer （TNBC） were all influential factors for pCR （P <0.05）. However， age， chemotherapy regimen， number of chemotherapy cycles and clinical stage were not factors influencing pCR （P >0.05）. After treatment with NAC， solid tumors had completely remitted （CR） in 27 cases （49.1%） and partially remitted （PR） in 17 cases （30.9%）， and presented stable （SD） in 4 cases （7.3%） and progressive （PD） in 7 cases （12.7%）. After NAC， the pCR rate of the patients was 40.0%; all patients achieved pCR in 22 cases and non-pCR in 33 cases; after NAC， there were 0 cases of local recurrence in the pCR group at 3 years， and 17 cases（51.5%） in the non-pCR group at 3 years;There were 0 cases of distant metastasis in the year， and 16 cases（48.5%） of distant metastasis in the non- pCR group within 3 years. Conclusion Clinicopathological features of breast cancer （TNBC， HER-2 positivity， high expression of Ki-67 and BRCA1 status） are associated with pCR. The pCR patients had a better prognosis than non- pCR patients， indicating that pCR is associated with patient prognosis.

[Key words] Breast cancer; Neoadjuvant chemotherapy; Pathological complete remission; Clinical efficacy

乳腺癌是发病率较高的一类肿瘤，严重威胁患者健康。随着医学影像学和检验诊断学水平的提升，乳腺癌的筛查不断完善，确诊率也明显提高。然而，部分乳腺癌患者已发展为局部晚期乳腺癌，15%～20%的患者不幸确诊为三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer， TNBC）[1]。因肿瘤本身的生物特性，TNBC 对内分泌治疗、靶向治疗和放疗不敏感，治疗难度大大增加。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy， NAC）是指在局部治疗开始前的全身、系统的化学治疗的一种方法。NAC 后，患者能够获得病理完全缓解（pathological complete remission，pCR）并延长生存时间，但获得pCR的患者只占少数，部分非pCR患者病情继续进展从而失去手术机会。有研究发现，16%的pCR患者5年内面临复发或转移的风险[2]。尽管如此，pCR患者预后优于非pCR患者，pCR可作为预后观察指标。本研究重在分析乳腺癌 NAC 的临床疗效与临床病理特征、局部复发和远处转移的关系，希望对乳腺癌的治疗提供借鉴。

1资料与方法

1.1一般资料

收集2014年1月至2016年12月就诊于沧州市中心医院的55例患者的临床资料，所有患者均经空心针穿刺病理组织活检确诊为乳腺癌。纳入标准：①病理确诊为乳腺癌;②单侧乳腺癌且肿瘤直径<3 cm;③影像学检查未发现远处转移;④心、肝、肾功能及血常规均大致正常。排除标准：①无法耐受常规化疗药物剂量者;②正在接受其他治疗者;③双侧乳腺已切除者;④伴随其他肿瘤者;⑤无任何原因失访者。

1.2方法

所有患者均接受4～6个周期化疗，中位5个周期。多柔比星（石药集团欧意药业有限公司，国药准字 H20163178，生产批号：2016-05-31）联合紫杉醇（扬子江药业集团有限公司生产，国药准字 H20058719，生产批号：2015-05-29）、多柔比星联合多西他赛（扬子江药业集团有限公司生产，国药准字 H20099850，生產批号：2014-08-06）以及紫杉醇联合卡铂（齐鲁制药有限公司生产，国药准字 H20020181，生产批号：2015-07-24）三种方案，每周期21 d。化疗结束后1～2周，根据血常规、心肝肾功能、乳腺彩超、钼靶和 MRI 等化验检查，所有患者均接受乳腺切除手术，术后继续原方案化疗2～4个周期。按照临床疗效有无pCR分为pCR组和非pCR组，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（ P >0.05），具有可比性，见表1。

1.3相关免疫标志物的检测

采用免疫组化（immunohistochemistry， IHC）方法检测乳腺组织切片标志物雌激素受体（estrogen receptor， ER）、孕激素受体（progesterone receptor， PR）、Ki-67和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）。经 IHC 检测判断肿瘤细胞核的着色情况，着色细胞标记为阳性细胞，阳性细胞占所有细胞的比例为阳性百分比。根据Ki-67阳性细胞的比例分为高表达（≥30%）与低表达（<30%）。HER-2阳性指经 IHC 染色结果（+++）或 IHC 染色结果（++）再经荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization， FISH）检测结果为（+）。HER-2阴性指经 IHC 染色结果为（0、+）或（++）经 FISH 检测为（-）。ER 和 PR 的阳性标准均为经 IHC 染色的癌细胞阳性比例≥1%。采用二代测序技术结合大片段缺失的方法检测乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene 1， BRCA1）基因的全部外显子以及外显子和内含子连接区域±20 bp。

1.4疗效评价标准

pCR指原发癌灶及局部区域淋巴结所浸润的癌细胞完全消失，或仅原位癌残留。参照实体瘤疗效评价标准1.1版[3]：①完全缓解（CR）;②部分缓解（PR）;③疾病进展（PD）;④疾病稳定（SD）。pCR率=pCR例数/总例数×100%，以pCR率来评价临床疗效。

1.5随访

采用门诊、复查和电话等方式进行随访，随访截至2019年12月。从术后第1天开始：术后前2年，每3个月随访1次;第3年及以后，每6个月随访1次。

1.6统计学方法

采用 SPSS 25.0统计学软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差（ x ±s）表示，采用 t 检验，计数资料用[n （%）]表示，采用χ2检验，P <0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1乳腺癌临床病理特征

患者年龄31～75岁，平均（51.78±10.62）岁。化疗前临床分期Ⅰ期13例（23.6%），Ⅱ期24例（43.6%），Ⅲ期18例（32.7%）。4个化疗周期18例（32.7%），5个化疗周期12例（21.8%），6个化疗周期25例（45.5%）。多西他赛联合多柔比星26例（47.3%），紫杉醇联合卡铂18例（32.7%），紫杉醇联合多柔比星11例（20.0%）。TNBC 20例（36.4%），非 TNBC 35例（63.6%）。BRCA1突变18例（32.7%）， BRCA1未突变37例（67.3%）。Ki-67高表达34例（61.8%），低表达21例（38.2%）。HER-2阳性14例（25.5%），HER-2阴性41例（74.5%）。

2.2临床疗效评价

NAC 后实体瘤疗效： CR 27例（49.1%），PR 17例（30.9%），SD 4例（7.3%），PD 7例（12.7%）。 NAC 后，pCR率為40.0%，全部患者达到pCR 22例（40.0%），非pCR 33例（60.0%）。NAC 后，pCR组3年局部复发0例，非pCR组3年局部复发17例（51.5%）;pCR组3年远处转移0例，非pCR组3年远处转移16例（48.5%）。见表2。

2.3 pCR与临床病理特征的相关性

单因素分析显示，乳腺癌标志物 Ki-67水平、 HER-2、BRCA1状态和 TNBC 均是pCR的影响因素（ P <0.05）;然而，年龄、化疗方案、化疗周期个数和临床分期均不是pCR的影响因素（ P >0.05），见表3。3讨论

目前，我国乳腺癌发病率逐年增加，随着医学检查和临床诊断化验水平的提升，乳腺癌的早期筛查不断完善和确诊率明显提高。NAC 能够产生良好的临床效果，如让无手术指征的患者接受手术，降低肿瘤分期，检测癌细胞对药物的敏感性以及有效改善患者预后[4]。NAC 后，非pCR患者病情进一步恶化，预后较差;然而，pCR患者预后优于非pCR者。如何有效提高患者pCR率，其已成为临床治疗一研究热点。

本研究发现，化疗方案与 NAC 后pCR无关;然而，有研究发现化疗方案与pCR有关[5]。还有研究发现，相比4个周期辅助化疗，6个周期的患者近期疗效及预后较好[6]。本研究单因素分析得出，化疗周期个数及化疗方案均与pCR无关。原因考虑有三：①本研究入组患者例数较少，统计的结果可能产生偏倚;②非 TNBC、HER-2阴性乳腺癌例数较多;众所周知，TNBC 和 HER-2阳性乳腺癌对 NAC 较敏感;③年龄≥45岁的例数占比大（69.1%）且Ⅱ、Ⅲ期占比大（76.4%）。本研究也发现，患者经过5个或6个化疗周期的pCR率均高于4个化疗周期（ P >0.05），表明化疗周期个数的增加在一定程度上可以提高患者的pCR率。此外，紫杉醇联合卡铂患者的pCR率最高;相比紫杉醇而言，多西他赛为主的联合方案疗效较佳（ P >0.05）。本研究可以得出，化疗方案对pCR有一定的影响，尤其是含铂方案化疗疗效较佳。有研究发现，含铂化疗方案已成为临床治疗 TNBC 的广泛应用的方案[7]。提醒临床医生应关注含铂药物的运用以提高pCR率，进一步改善患者远期疗效。此外，临床工作应更进一步分析影响pCR的相关因素。

本研究发现，乳腺癌临床病理特征 BRCA1、Ki-67、HER-2及 TNBC 均与pCR有关。携带 BRCA1基因突变的乳腺癌对 NAC 较敏感，其在 NAC 后能够取得较高的pCR率且 BRCA1状态作为乳腺癌pCR的独立预测指标[8]。桑蝶等[9]发现，化疗后 Ki-67水平变化与pCR有关。叶国麟等[10]发现， Ki-67表达水平的改变与疗效呈正相关，即化疗前后 Ki-67表达水平的变化可作为pCR预测指标。约20%的乳腺癌存在 HER-2过度表达， HER2阳性患者预后不良[11]。王西礼[12]发现， HER-2阳性乳腺癌 NAC 后的疗效优于 HER-2阴性者。本研究表明，NAC 后 TNBC 患者pCR率较高且 TNBC 与pCR有关，与 Kim 的研究一致[13]。此外， TNBC、 HER-2阳性、Ki-67高表达及 BRCA1突变的乳腺癌 NAC 后更易获得较高的pCR率。本研究发现，患者行紫杉醇联合卡铂方案后pCR率最高，这或许对 TNBC 的治疗成为一个突破口，仍需纳入大量样本来进一步分析铂类化疗药物对患者近期疗效及预后的影响。此外，近几年对铂类药物的研究逐渐深入，疗效明确，推荐广泛使用。

本研究发现，pCR组3年局部复发率与远处转移率均优于非pCR组，pCR与患者预后有关（ P <0.05），与李晓瑛的研究基本符合[14]。修萌等[15]发现， NAC 不仅有效提高患者pCR率至30%～45%，还延长患者的生存时间。pCR能够成为患者无病生存率（DFS）和总生存率（OS）的预后指标[16]。本研究发现，NAC 后pCR组患者局部复发和转移为0，该结果与牛海飞等[2]的研究不一致。原因可能是：①纳入病例数量较少，存在偏倚;②pCR的定义可能不一致，本研究的pCR定义指原发癌灶及区域淋巴结的浸润癌细胞全部消失，或有原位癌残留;而牛海飞研究的pCR诊断标准仅指原发癌灶的肿瘤细胞消失或仅残留导管内癌成分;③随访时间的差异。

本研究为单中心回顾性研究且病例数量较少，结果可能存在偏倚。仍需加大样本量以进一步分析乳腺癌 NAC 的临床疗效与临床病理特征、局部复发和远处转移的关系。

综上所述， TNBC、HER -2阳性、Ki -67高表达及 B R C A 1突变的乳腺癌 NA C 后更易获得较高的 p C R 率。p C R 组患者3年内局部复发和远处转移概率大大降低。在临床工作中应注重提高 p C R 率，选择合适的化疗方案和化疗周期，避免周期太长而延误手术时机，做到个体化治疗。

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（收稿日期：2021-12-01）