子宫肌瘤引起的异常子宫出血疾病发生机制研究进展

潘啸天 贾瀛娴 兰义兵 王黎 周坚红

[摘要]异常子宫出血（AUB）是妇科常见的症状。根据2011年国际妇产科联盟（FIGO）发表的“PALM- COEIN”病因分类系统，子宫肌瘤（leiomyoma）引起的异常子宫出血（AUB-L）为最常见的结构性病因。目前 AUB-L 的发病机制尚不明确，本文就现有相关报道对其发病机制进行综述。AUB-L 的发病机制具有复杂的多因素特点，主要包括肌瘤本身及子宫内膜微环境的改变。其中，机体可能通过改变性激素及其受体的表达，调控细胞因子，引起微环境的改变，从而引起子宫内膜形态和功能改变，最终导致疾病发生。

[关键词]异常子宫出血;子宫肌瘤;月经量过多;性激素受体

[中图分类号] R711.52[文献标识码] A [文章编号]2095-0616（2022）10-0030-04

Thepathogenesisof abnormaluterinebleedingcausedby leiomyoma

PANXiaotianJIAYingxianLANYibingWANGLiZHOUJianhong

Department of Gynecology， Women's Hospital， School of Medicine， Zhejiang University，Zhejiang，Hangzhou 310006，China

[Abstract] Abnormal uterine bleeding （AUB） is one of the common symptoms in gynecology. According to the "PALM-COEIN" etiological classification system published by the International Federation of Gynecology and Obstetrics （FIGO） in 2011， abnormal uterine bleeding caused by leiomyoma （AUB-L） is the most common one among structural causes. However， the pathogenesis of AUB-L is still unclear. In this article， we reviewed the existing related reports on its pathogenesis. The pathogenesis of AUB-L is characterized by complex and multi- factors， including the changes of fibroids and endometrial microenvironment. Among them， the body may change the expression of sex hormones and their receptors， regulate cytokines， cause changes in the microenvironment， thus causing changes in the morphology and function of endometrium， and ultimately lead to the occurrence of disease.

[Key words] Abnormal uterine bleeding （AUB）; Leiomyoma; Heavy menstrual bleeding（HMB）; Sex hormone receptor

異常子宫出血（abnormal uterine bleeding， AUB）指与正常月经的周期频率、规律性、经期长度、经期出血量任何1项不符的、源自子宫腔的异常出血[1]。据流行病学调查发现育龄期妇女中 AUB 发生率为3%～30%，是妇科常见的症状，影响全球女性的身心健康[2]。2018年国际妇产科联盟（FIGO）更新了“PALM-COEIN”系统，将 AUB 的病因分类细化，有助于医师和研究者进一步规范诊断和提高治疗效果和研究质量[2]。其中，结构性病因中子宫肌瘤（leiomyoma）引起的异常子宫出血（AUB-L）最为常见[3]。AUB-L 的患者主要表现为月经量过多（heavymenstrual bleeding， HMB）和经期延长[4]。近年来，随着关于 AUB-L 发病机制相关研究增多，人们逐渐认识到该类疾病发病机制的复杂性，使得过去的观点得以完善。本文将对 AUB-L 发病机制进行综述，从而为临床诊断和治疗提供新的思路。

1性激素受体表达异常

已证实雌、孕激素通过与雌激素受体（estrogen receptor， ER）和孕激素受体（progesterone receptor， PR）结合参与子宫内膜的周期性变化，也与子宫肌瘤的发生、发展密切相关[5]。随着子宫内膜性激素受体与 AUB 的研究逐渐深入，其与疾病之间的关系也日益清晰。范利等[6]在 AUB-L 患者月经期的子宫内膜中发现，血清雌、孕激素及内膜组织中 ER、PR 均高于正常对照组。同时，另一项研究表明， AUB-L 组病理结果提示单纯性增生和复杂性增生的子宫内膜中 ER、PR 的表达水平明显高于月经正常的子宫肌瘤患者和正常对照者[7]。由于子宫内膜增生与性激素及其受体表达水平成正比，当机体性激素和/或相应受体表达升高，不仅可能引起子宫肌瘤的发生，也影响子宫内膜形态和功能，导致 AUB[6]。因此，子宫肌瘤患者由于 ER、PR 表达异常，引起内分泌紊乱，影响子宫内膜的正常生理形态和功能，可能是引起 AUB-L 的发病机制。

2血管形成异常

月经是子宫内膜坏死、脱落、增殖修复的周期性过程。新生血管给子宫内膜提供良好的血液供应，对其增殖修复过程具有重要作用。早在1912年Sampson 就提出了关于子宫平滑肌瘤血管系统异常的概念，并在后来的研究中探索这些血管异常的分子机制[8]。研究证明许多血管生成调节因子，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor， b-FGF）、环氧化酶-2（cycloxygenase-2，COX-2）以及基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMPs）在子宫肌瘤患者中的异常表达引起 AUB[8-9]。

2.1血管内皮生长因子（VEGF）

VEGF 具有促进血管通透性增加、细胞外基质（extracellular matrix， ECM）变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用，反映了组织的血管活性[10]。有研究報道， AUB-L 患者子宫内膜中 VEGF 的表达水平高于正常的子宫肌瘤患者[4]，推测子宫肌瘤患者表达较高的 VEGF 使微血管生成增多，导致 AUB-L。此外， VEGF 通过增加 MMP-2、MMP-9的表达，诱导多种细胞外基质降解，破坏内皮细胞的完整性，使血管通透性增加，也可能使子宫肌瘤患者发生 HMB[11]。

2.2碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）

b-FGF 作为一种血管生成的调节因子，在平滑肌瘤中过度表达，引起子宫内膜异常增生和诱导肌瘤血管生成[12]。研究显示，AUB-L 患者子宫内膜组织中 b-FGF mRNA 表达水平显著高于月经正常的子宫肌瘤者，说明bFGF mRNA 的高表达可能促进子宫内膜异常增生和新生血管大量形成，参与 AUB-L 的发生[12]。

2.3环氧化酶（COX）

COX 是一种膜结构蛋白，能将花生四烯酸代谢成各种前列腺素（prostaglandin，PGs）产物。在哺乳动物体内至少有2种同工酶：COX-1和 COX-2。其中 COX-2作为促血管生成素，可能通过诱导 VEGF、 b-FGF、PGE2以及促使 MMPs 表达，激活血管生成素[13]。COX-2增多导致子宫内膜 PGs 相关代谢产物表达异常，引起血管扩张并抑制血小板聚集，参与 AUB 的病理过程[14]。研究认为，与 VEGF 水平相似，AUB-L 患者单纯性增生和复杂性增生的子宫内膜中 COX-2的表达低于月经正常者的增生期子宫内膜的表达，而 AUB-L 患者的增生期、分泌期的内膜表达 COX-2显著高于月经正常者的同期子宫内膜，而月经正常的子宫肌瘤患者子宫内膜 COX-2的表达与健康对照者间无差异[13]。

2.4基质金属蛋白酶（MMPs）

MMPs 是能够降解和重构多种 ECM 成分的生物酶家族，而子宫肌瘤的发生与 ECM 的降解沉积有关[9]。MMPs 不仅通过降解基膜和 ECM，使内皮细胞脱离并迁移到新组织，而且通过释放促血管生成因子促进血管生成和重构。MMP-2、MMP-9为 MMPs 家族中两种最主要成员。目前研究发现 MMP-2、MMP-9的正常表达，对维持子宫内膜内环境的稳定和正常月经形成起重要作用[9]。AUB-L 患者单纯性增生、复杂性增生的子宫内膜中 MMP-2、 MMP-9表达显著高于非 AUB 女性;同时 AUB-L 患者子宫内膜中 MMP-2与 MMP-9的表达呈正相关[9]，说明 AUB-L 患者子宫内膜局部 MMP-2、 MMP-9激活、表达异常，进而降解 ECM，促使内膜组织的崩解和血管壁完整性丧失，引起内膜的病理改变与 AUB 的发生。因此， MMP-2、MMP-9的异常表达可能是导致 AUB-L 的原因之一。

3血管舒缩功能及血栓形成异常

正常的血管舒缩及血栓形成是维持月经期子宫内膜生理性止血的必备条件。研究表明，血栓素（thromboxane， TXA）、PGs、一氧化氮（NO）、一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase， NOS）以及内皮素（endothelin， ET）等部分血管活性物质之间的动态平衡在调节子宫内膜生理性止血中起重要作用[15]。这些研究对过去认为的血管收缩不良引起 AUB-L 发生的观点给予支持。

3.1血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）/前列腺环素

TXA2能强烈收缩血管及促进血小板聚集，而前列腺环素（prostacyclin， PGI2）能促进血管舒张和抗血小板聚集，两者之间的稳定表达对机体维持正常的血小板聚集起重要作用。任何使经期 PGI2/TXA2比值升高的因素均可能导致子宫内膜局部凝血功能异常，继发 HMB。在发生 HMB 的子宫肌瘤患者中内膜 PGI2与 TXA2的比值明显高于非 AUB 者[4]，说明 AUB-L 患者血管收缩受抑制，阻碍子宫内膜修复止血。

3.2一氧化氮合成酶（NOS）与一氧化氮（NO） NOS 为催化生成 NO 的关键限速酶，在子宫内膜中的规律性表达。现已证明，NO 对整个月经的发生及维持至关重要。在月经周期中，局部高浓度的 NO 主要诱导 B 淋巴细胞瘤-2表达，加速子宫内膜凋亡;同时扩张血管、增强血管通透性、抑制血小板凝集[16-17]。在 AUB-L 患者的子宫内膜 NOS 的表达明显高于月经量正常的子宫肌瘤患者[4]，说明 AUB-L 患者中升高的 NOS，增加 NO 合成。由此可见，正常的 NO 含量是启动月经来潮并维持月经的重要细胞因子。

3.3内皮素-1（endothelin-1，ET-1）

ET-1是一种参与月经的强效血管收缩剂，通过与内皮素 A 型受体（endothelin A-receptor， ETA-R）和内皮素 B 型受体（endothelin B-receptor， ETB-R）结合，刺激有丝分裂和肌层收缩[18]。在子宫内膜中，ET-1促进螺旋小动脉的收缩，引起止血。比较正常子宫肌层与肌瘤组织中的 ET-1相关受体，发现肌瘤组织中 ETA-R 表达较高，提示在肌瘤患者中受体水平异常，引起 ET-1功能异常，从而影响血管收缩不良和月经期出血量增加，尤其是当存在肌壁间肌瘤时[19]。

4局部凝血功能障碍

4.1纤维蛋白溶解系统

组织型纤溶酶原激活物（tissue-tplasminogen activator， t-PA）是机体纤溶系统的生理性激动剂，增加局部纤溶活性;而纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor，PAI）是 t-PA 的特异性抑制剂[20]。两者间的动态平衡对机体纤溶和凝血的平衡调节发挥关键作用。子宫内膜组织中 t-PA/PAI 值升高可促进纤维蛋白降解，导致凝血功能障碍，从而使患者出现 HMB 和经期延长。研究发现在发生 HMB 的子宫肌瘤患者的子宫内膜中 t-PA 水平明显高于非 AUB 者，而 PAI 的表达相反。因此，当子宫肌瘤患者中 t-PA/PAI 值异常，纤维蛋白溶解系统功能亢进，加快血栓溶解，引起 AUB-L[21]。

4.2转化生长因子β（transforming growth factor-β， TGF-β）

TGF-β是调节细胞增殖、血管生成、凋亡和迁移的多功能细胞因子，参与细胞黏附和 EMC 的形成[22]。 TGF-β存在 TGF-β1、TGF-β2和 TGF-β3三种亚型。研究表明，与正常的子宫肌层组织相比，子宫肌瘤中 TGF-β3的表达显著增加[23]。其抑制凝血和血栓形成因子，如：血栓调节蛋白、抗凝血酶Ⅲ和 PAI-1的产生。因此，子宫肌瘤患者可能通过分泌过量的 TGF-β3，抑制纤溶和抗凝活性相关的基因表达，导致 HMB。

5子宫肌瘤的占位效应及并发症

肌瘤的位置、大小、数目等引起的占位效应以及并发症与 AUB-L 的发生也密切相关[20]。因占位效应引起的 AUB 多见于黏膜下肌瘤（submucous myoma，SM）或体积较大的肌壁间肌瘤，其中 SM 按 FIGO 子宫肌瘤亚分类：0、1、2、3被认为是引起 AUB 最主要的肌瘤类型。其引起 HMB 的主要机制包括，①子宫内膜表面积的增加：延长内膜修复时间;②妨碍子宫肌层的有序收缩：较大的肌壁间肌瘤因占位效应阻碍内膜剥脱面断裂的血管闭合，导致血管收缩不良[24-25];③静脉受压：子宫内膜与静脉肌层结构改变，静脉丛血液回流不畅，引起子宫内膜过度充血;④ SM 表面的暴露和破溃：由于 SM 表面常缺血破溃、坏死，引起慢性子宫内膜炎，发生不规则出血，其中有蒂的 SM 脱出子宫颈并坏死时，患者出血明显增多[26]。

另外，因子宫肌瘤患者存在特殊并发症时，易发生 AUB，主要见于肌瘤的变性。肌瘤的血管化一般为外周性，当肌瘤的生长超出周围供血时，发生肌瘤的变性和坏死。肌瘤变性发生过程可能涉及异常血管形成，促进 HMB 的发生[3]。

6总结和展望

综上所述，随着近来对 AUB-L 发病机制的分子水平和细胞学研究的不断深入， AUB-L 的发生不仅只是过去认为的肌瘤扩大宫腔表面积、影响血管收缩等原因，越来越多的研究逐步揭示其发病机制是多种原因共同作用的结果，包括子宫肌瘤本身及子宫内膜微环境的改变，而后者涉及某些重要分子信号通路的异常，可能是引起 AUB-L 的根本原因。这些研究结果提示，子宫肌瘤患者可能通过分泌相关细胞因子，协同激素代谢和受体结合，激活/抑制基因的表达，调控子宫内膜上细胞增殖、凋亡、血管生成等诸多过程，最终表现为 HMB 和经期延长。希望未来 AUB-L 发病机制的研究随着微观分子水平上有进一步提升，以期寻找到快速诊断的靶点，为早期诊断和治疗提供新对策。

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（收稿日期：2021-12-24）