苯巴比妥联合丙戊酸钠在可逆性胼胝体压部病变综合征患者中的应用效果

王玉珍, 焦丽华, 康 国, 李树华, 张 双

(河北省唐山市妇幼保健院, 1. 小儿神经科, 2. 病案管理科, 河北 唐山, 063000)

可逆性胼胝体压部病变综合征(RESLES)是由多种因素造成的罕见影像学综合征，其诊断主要依靠磁共振成像(MRI)检查，主要临床特点为MRI可见胼胝体压部的卵圆形、非强化病灶[1-2]。RESLES在临床上较为少见且病因多样，加之发病前期临床特征并不明显，极易耽误治疗[3]。丙戊酸钠是一线传统抗癫痫药，临床应用广泛，可作为首选药物与其他药物联合应用，而苯巴比妥为长效巴比妥类药物，镇静、催眠、抗惊厥作用较显著，还可抗癫痫[4-5]。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)可促进神经元细胞凋亡，还可影响局部氧化应激反应，从而达到影响神经元生物电活动的作用[6-7]。髓鞘碱性蛋白(MBP)具有神经组织特异性，是一种强碱性蛋白，其表达高低可判断中枢神经系统破坏程度[8]。本研究采用苯巴比妥联合丙戊酸钠治疗RESLES患者，并观察患者的临床疗效和caspase-3、MBP水平变化，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年7月—2018年12月在唐山市妇幼保健院经临床与影像检查确诊RESLES的60例患者作为研究对象，男39例、女21例，年龄0.8～14.0岁，病程1～7 d。纳入标准: ① 符合RESLES诊断标准[9], 接受MRI影像检查，临床出现头痛、意识障碍、言语不清、行为异常及抽搐等中枢神经系统症状者; ② 早期头颅MRI示胼胝体压部异常病变，弥散加权成像(DWI)为高信号者; ③ 对本研究知情同意者。排除标准: ① 颅内感染患者; ② 合并心、肺、肝、肾等重要器官疾病者; ③ 存在血液系统疾病、自身免疫性疾病及慢性感染性疾病者; ④ 对本研究所用药物过敏者。将60例RESLES患者随机分为研究组和对照组，每组30例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。本研究经唐山市妇幼保健院伦理会审核批准，审批号为(2016)伦审第(63)号。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

2组患者入组后均接受吸氧、降颅压等常规治疗。在此基础上，对照组患者口服丙戊酸钠缓释片[信东生技股份有限公司，批准文号HC20120017, 规格0.5 g/片(每片含0.333 g丙戊酸钠和0.145 g丙戊酸)]，用量为30 mg/(kg·d); 研究组患者口服丙戊酸钠缓释片和苯巴比妥片(北京中新制药厂，国药准字H13020689, 规格30 mg/片)，苯巴比妥片用量为3～5 mg/(kg·d), 3次/d, 丙戊酸钠缓释片用量为30 mg/(kg·d)。2组均连续治疗3周，期间严密观察患者的临床特征。

1.3 观察指标检测及评估方法

1.3.1 标本采集: 于入组后和治疗3周后次日采集2组患者清晨空腹静脉血9 mL, 将6 mL静脉血用赛默飞离心机以3 000转/min速度离心10 min, 离心半径5 cm, 取上层血清，于-80 ℃冰箱内保存。

1.3.2 Caspase-3检测: 取3.0 mL静脉血，采用荧光定量聚合酶链反应检测caspase-3表达量，在2.0 mL Trizol试剂裂解的样品中加入0.4 mL氯仿，常温放置1 min, 3 000 转/min离心10 min, 离心半径3 cm, 得到RNA, 其余步骤严格按照说明书进行。

1.3.3 MBP检测: 取2 mL血清，采用酶联免疫吸附法检测MBP表达水平，酶联免疫试剂盒(型号YZH964889)购自上海研尊生物科技有限公司，具体操作步骤按照试剂盒说明书进行。

1.3.4 氧化应激指标检测: 取2 mL血清，采用化学比色法检测超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、丙二醛(MDA)水平。

1.3.5 炎症因子检测: 取2 mL血清，采用酶联免疫吸附试验测定血清白细胞介素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)水平，试剂盒购自上海研尊生物科技有限公司，具体操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.3.6 医院焦虑抑郁量表(HAD)评分、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分: 采用HAD评估患者焦虑、抑郁程度，该量表共14个项目，焦虑、抑郁各占7项，每项0～3分，分为4级进行评定，统计焦虑、抑郁评分，评分0～42分，评分越高表示焦虑、抑郁越严重。采用MoCA量表评估患者认知功能，包括抽象思维、记忆、注意与集中、执行功能、语言、视结构技能、计算和定向力8个认知领域的11个检查项目。总分30分，评分≥26分为正常，评分<26分说明患者已有认知功能损害，且评分越低表示损害越严重。

1.3.7 治疗效果评估[10]: 显效，指头颅常规MRI平扫示脑部异常信号及胼胝体病变信号消失，胼胝体压部病变完全消失; 有效，指头颅常规MRI平扫示胼胝体压部病灶范围有所缩小，边界变模糊，信号明显减低; 无效，指头颅常规MRI平扫示病变无任何变化甚至更严重。治疗总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 治疗前后caspase-3、MBP水平比较

治疗前, 2组患者caspase-3、MBP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组患者caspase-3、MBP水平均低于治疗前，且研究组caspase-3、MBP水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后caspase-3、MBP表达水平比较

2.2 治疗前后发作次数、HAD评分、MoCA评分比较

治疗前, 2组患者发作次数、HAD评分、MoCA评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组患者发作次数少于治疗前, HAD评分低于治疗前, MoCA评分高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05); 治疗后，研究组发作次数少于对照组, HAD评分低于对照组, MoCA评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后发作次数、HAD评分和MoCA评分比较

2.3 治疗前后氧化应激指标水平比较

治疗前, 2组患者SOD、CAT、MDA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组患者SOD、CAT水平低于治疗前, MDA水平高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05); 治疗后，研究组SOD、CAT水平低于对照组, MDA水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后氧化应激指标水平比较

2.4 治疗前后炎症因子水平比较

治疗前, 2组患者IL-2、TNF-α、IFN-γ水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后，2组患者IL-2、TNF-α、IFN-γ水平低于治疗前，且研究组IL-2、TNF-α、IFN-γ水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗前后炎症因子水平比较

2.5 临床疗效比较

研究组的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05),见表6。

表6 2组患者临床疗效比较[n(%)]

2.6 不良反应比较

研究组总不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表7。

表7 2组患者不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

RESLES患者发病前多有发热、头痛、神志不清等中枢神经系统相关症状，该病具有一定的特征性但缺乏特异性，不能简单认定为轻微脑炎或脑病，其病因复杂多样，常被认为与病毒性脑炎、癫痫发作及高原脑水肿等有关[2]。

caspase-3是caspase家族的核心蛋白酶，可以降解重要的蛋白质，使蛋白酶失去活性，从而引起细胞凋亡[11]。相关研究[12]表明，癫痫患者经癫痫药物治疗后, caspase-3水平明显下降，表明caspase-3参与癫痫的发生发展。本研究结果显示, RESLES患者接受苯巴比妥联合丙戊酸钠治疗后, caspase-3表达显著降低，说明两药联合可减少神经细胞的凋亡。丙戊酸钠易透过血脑屏障，可抑制氨基丁酸转化酶和丁醛酸脱氢酶，对RESLES具有治疗作用。苯巴比妥易被吸收并作用于脑部，可改善机体放电异常，还可减少髓鞘细胞毒性水肿，从而使MRI异常表现消失，且不会影响神经细胞正常电活动，提高了治疗有效性[13]。

MBP是中枢神经系统髓鞘含量最丰富的蛋白质，主要存在于髓鞘浆膜面。MBP与髓鞘膜带负电荷的磷脂相互作用并结合后，可维持髓鞘结构、功能的稳定和神经传导绝缘及快速传导作用，在髓鞘形成、分化过程中极为重要。当中枢神经遭到破坏时，血脑屏障功能受损，血管通透性增加，会促进MBP水平升高，加速疾病的发生与进展[14]。研究[15]表明, MBP在脑损伤、脱髓鞘疾病、缺血性脑血管病、神经性疾病中广泛存在，可作为癫痫损伤标志物，而RESLES的发生与癫痫具有密切关系。本研究结果显示，采用苯巴比妥联合丙戊酸钠治疗的RESLES患者，其血清MBP表达水平显著低于单一采用丙戊酸钠治疗的患者。丙戊酸钠可增高抑制性神经递质γ-氨基丁酸的浓度，降低神经元兴奋性，稳定神经元膜，抑制神经元的异常放电，与苯巴比妥联合使用可减轻抑郁、焦虑等，改善神经系统症状，减小病灶面积，临床疗效更加显著[16-17]。

RESLES可能导致心脏自主神经系统异常，增强交感神经兴奋性，抑制副交感神经系统兴奋性，引发一系列病理生理过程，进一步加剧局部组织炎症反应和损伤神经组织[18-19]。本研究结果显示, RESLES患者接受苯巴比妥联合丙戊酸钠治疗后, HAD评分显著降低, MoCA评分显著升高，且氧化应激反应显著改善，炎症反应显著减轻，治疗有效率较高，说明苯巴比妥联合丙戊酸钠可有效改善RESLES患者的神经功能，且起效较快，还可改善氧化应激反应，减轻炎症反应。苯巴比妥联合丙戊酸钠可调节钠离子通道活性，参与调节神经元的分化，增加神经递质的含量和活性，调节丝裂酶原激活的蛋白激酶信号转导，显著减轻机体炎性反应和抑制机体清除氧化活性因子，还兼具抗焦虑、镇静等作用，可减轻脑损伤，且安全性较好[20-21]。

综上所述, RESLES患者应用苯巴比妥联合丙戊酸钠治疗，可改善caspase-3、MBP表达，缓解临床症状和炎症反应，加快起效时间，治疗有效率较高。但本研究尚有不足之处，例如纳入病例数较少，结果可能存在偏倚，今后还需扩大样本量进一步深入研究加以验证。