慢性阻塞性肺疾病合并抑郁患者的脑皮质边缘环路研究

王龙龙, 许淑娣, 马洪鸽, 马静文, 王警建, 杨淑涵, 张 明

( 1. 西安交通大学第一附属医院 医学影像科, 陕西 西安, 710061; 2. 陕西省西安市第九医院, 陕西 西安, 710054)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病程较长，易导致患者逐渐丧失治疗信心，进而出现抑郁、焦虑等不良情绪[1]。以抑郁为主的情绪症状表现隐匿且多样，临床识别困难，药物治疗方案复杂，已成为影响患者生活质量的主要因素之一[2]。神经成像研究[3]揭示了大脑在产生和维持精神、情绪、感知等方面的关键作用。COPD患者因长期处于慢性缺氧状态，脑组织对缺氧极为敏感，而不可逆的气流受限可导致动脉血氧饱和度降低，进一步引发脑部供氧不足，最终导致脑细胞损伤[4]。因此, COPD患者以抑郁为主的精神症状可能不仅源于肺部和气道的病理生理状态改变，而且与大脑结构和功能学的改变相关[5]。皮质边缘环路异常作为经典的抑郁神经模型[6], 提示COPD患者也可能存在脑结构异常。基于体素形态学分析(VBM)[7]技术是近年来研究大脑结构变化的客观的、先进的方法，能够消除不同患者间脑结构和位置的大尺度差异，在体素水平定量计算局部灰质、白质密度和体积的改变，从而精确显示脑组织形态学的变化。本研究应用VBM技术观察COPD患者的皮质边缘环路结构改变，或可为COPD抑郁相关的脑功能学研究提供新的思路，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选择2018年1月—2021年9月西安市第九医院呼吸科因COPD住院患者为COPD合并抑郁组，患者均自愿配合行头颅核磁共振成像(MRI)检查。纳入标准: ① 符合2021年《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》的COPD诊断标准，存在抑郁相关症状且汉密尔顿抑郁量表17项[8]评分≥7分者; ② 自愿配合本研究，意识清楚，能正确表达自己的意愿者。排除标准: ① 有其他系统严重疾病者，如严重糖尿病、严重肝肾功能不全、严重血液系统疾病、重度心肺衰竭、恶性肿瘤; ② 合并精神障碍性疾病者，如老年性痴呆、严重认知障碍、智力障碍; ③存在头颅MRI检查禁忌证者。记录患者年龄、性别、慢性阻塞性肺疾病评估测试(CAT)评分[9]、是否合并脑梗死及脑出血; 记录COPD患者第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1 秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC)、动脉血pH值、动脉血氧分压[pa(O2)]、动脉血二氧化碳分压[pa(CO2)]及血氧饱和度(SaO2)。将年龄、性别等一般资料与COPD合并抑郁组相匹配的健康受试者设为对照组，健康受试者均无明显抑郁症状且汉密尔顿抑郁量表评分<7分，无COPD病史，无咳嗽、咳痰等呼吸系统疾病症状，无其他严重基础性疾病; 排除标准与COPD合并抑郁组相同，记录受试者的年龄、汉密尔顿抑郁量表评分、是否有高血压等信息。本研究获得西安市第九医院医学伦理委员会批准。对收集患者临床资料的医师采用盲法(不清楚MRI检查结果)。

1.2 脑MRI检查

采用飞利浦3.0T MRI机采集3D-T1序列、T2-FLAIR序列。3D-T1WI序列参数为: 重复时间(TR)为8.2 ms, 回波时间(TE)为3.8 ms, 层厚1.0 mm, 间隔0, 激励次数1, 扫描范围(FOV)为240 mm×240 mm×140 mm, 扫描矩阵240×222×140, 体素1×1×1, TFE factor 为222。T2-FLAIR序列参数为: TR为11 000 ms, TE为120 ms, 回波链长TSE factor为42, 反转时间为2 800 ms, 层厚6 mm, 间隔-1, 激励次数1, FOV为230 mm×184 mm×125 mm, 扫描矩阵368×294×18, 体素0.96×1.19×6.00。对MRI检查技师采用盲法(不清楚患者临床资料及分组)。采用CAT12及SPM12软件行脑结构图像预处理。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0软件及SPM12进行统计分析，计量资料采用Shapiro-Wilk正态性分布检验，对于服从正态性分布的资料，以平均值±标准差描述，采用两独立样本t检验; 对于不服从正态分布的计量资料，以中位数(四分位数)描述; 计数资料采用χ2检验;P<0.05为差异有统计学意义。应用SPM12软件对2组脑灰质结构行双样本t检验，以全脑体积作为协变量，应用xjview软件呈现结果，设置团簇体素>250, 错误发现率(FDR)矫正P<0.01为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床资料

排除脑梗死及重度脱髓鞘患者3例，临床资料不全患者1例, MRI图像伪影患者3例，最终COPD合并抑郁组纳入22例患者，对照组纳入20例受试者。所有研究对象均为男性，年龄52～78岁, COPD合并抑郁组患者FEV1为(1.68±0.71) L, FVC为(2.67±0.62) L, FEV1/FVC为(61.55±14.69)%, pH值为(7.41±0.42),pa(O2)为(68.90±10.75) mmHg,pa(CO2)为(42.29±5.58) mmHg, CAT评分为(21.09±5.67)分，中位数病程为10.00年，中位数SaO2为93.30%。2组抑郁评分比较，差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1 2组临床资料比较

2.2 2组灰质体积比较

VBM结果显示，与对照组相比, COPD合并抑郁组患者皮质边缘环路脑区内存在多发灰质体积减少区域，主要有左侧额叶、双侧中央旁小叶、双侧前扣带回、左中部扣带回、左后扣带回、左背侧丘脑、下丘脑、双侧杏仁体、双侧小脑灰质体积减少，差异有统计学意义(P<0.05)。计算各个脑区灰质体积变化百分比，额叶灰质(左额上回、左额中下回及双侧中央旁小叶)体积变化百分比为29.63%, 边缘系统灰质(双侧杏仁体、双侧前扣带回、左中部扣带回及左后扣带回)体积变化百分比为24.74%, 小脑皮层变化百分比为41.13%, 左背侧丘脑体积变化百分比为4.49%。见表2、图1。

表2 2组各脑区灰质体积变化比较

A: 下丘脑、双侧杏仁体、双侧小脑皮质、左背侧丘脑、左后扣带回灰质减少; B: 左额叶皮质、左侧中部扣带回、双侧前扣带回及双侧中央旁小叶灰质减少。蓝色表示T值有差异的灰质减低脑区。图1 COPD合并抑郁组与对照组脑灰质差异脑区

3 讨 论

神经影像学研究[10]发现, COPD患者神经系统、脑结构及功能发生变化，这为相关的神经病理机制研究和探讨提供了依据。COPD患者存在多发脑区灰质体积降低，而抑郁症患者则存在额叶皮质、扣带回、海马、岛叶、纹状体、小脑皮质等多发脑区灰质体积减少[9]。对于COPD合并抑郁的异常脑区位置，各研究结果存在较高异质性。为此，本研究探讨COPD患者抑郁相关的经典脑区、皮质边缘环路系统是否存在异常。

本研究通过VBM技术分析发现, COPD合并抑郁患者的左额叶、双侧中央旁小叶、双侧前扣带回、左中部扣带回、左后扣带回、左背侧丘脑、下丘脑、双侧杏仁体、双侧小脑灰质体积减少，与既往抑郁相关异常脑区研究[11-13]基本相符。扣带回及杏仁体属于边缘系统，与额叶皮质、小脑皮质、下丘脑及背侧丘脑有着广泛的联系，协调参与抑郁相关精神及情绪症状的调节，本研究COPD合并抑郁患者异常改变脑区与经典抑郁相关模型(皮质-边缘系统-丘脑-皮质环路)相吻合，其重点区域杏仁体结构亦存在双侧体积减少。对于抑郁发生机制，脑内环路异常可能直接诱发心境低落，或者脑内环路异常存在生理薄弱点，在外界刺激下易产生情绪调控失调，而情绪调节关键点则位于杏仁体及前额叶皮质[14]。本研究中, COPD合并抑郁患者双侧杏仁体及额叶皮质亦存在明显的灰质减低区，分别占灰质体积减低区的6.24%及29.63%; 双侧小脑灰质体积亦显著减少，占灰质体积减低区的41.13%。研究[15]证实，小脑广泛参与情感调节的处理过程，并且是“情感起搏器”，小脑在情感障碍发病过程中具有重要的作用，其机制可能与小脑-边缘系统环路相关。

本研究中, COPD合并抑郁组患者的COPD病程时间较长，中位病程为10年, FEV1及pa(O2)较低，提示患者存在长期慢性呼吸气流受限及低氧血症, CAT评分则提示大部分患者体力活动受到中度影响。长期慢性缺氧易导致功能活跃的皮层及边缘叶氧敏感脑细胞损伤、萎缩，而脑小血管病及COPD全身炎性反应也可能加剧神经系统损伤。本研究患者及受试者均为男性，且年龄差异无统计学意义(P>0.05); 由于COPD患者多合并高血压[16], 而高血压易合并脑梗死、白质脱髓鞘、出血及脑萎缩等，这些合并症会导致脑体积减小[17], 因此本研究排除了脑出血、脑梗死及重度脱髓鞘患者，而2组患者高血压发生率比较，差异也无统计学意义(P>0.05)。本研究平衡了研究对象的人口学资料，排除了影响脑体积改变的主要致病因素，并且用全脑体积作为协变量进行分析，能更为可靠地体现COPD合并抑郁患者脑灰质体积变化。

COPD患者本身存在气道结构异常，本研究推测COPD患者出现抑郁症状可能是COPD气道结构异常导致的长期慢性通气阻力增加及情绪调节脑功能区异常的综合作用所致，与YU L C等[18]COPD相关的功能神经网络连接与信息交流机制研究相符合。本研究的不足: ① 本研究对象为COPD合并抑郁患者，但仅研究了男性患者脑结构改变，后续还需开展对于女性患者的研究; ② 本研究排除了严重合并症对脑结构的影响，后续可开展针对严重合并症患者脑灰质结构变化的相关研究。

综上所述, COPD合并抑郁患者存在皮质边缘环路(左侧额叶、双侧中央旁小叶、双侧前扣带回、左中部扣带回、左后扣带回、左背侧丘脑、下丘脑、双侧杏仁体、双侧小脑)灰质体积减少，可为临床预防、治疗及干预提供参考。