DTI定量参数在胶质母细胞瘤患者预后评估中的价值

王相相 阎静 张振宇 周金桥

郑州大学第一附属医院神经外科 郑州 450052

胶质母细胞瘤(Glioblastoma Multifore, GBM, WHO IV级)是最常见的脑恶性肿瘤，具有恶性程度高、复发率高、病情进展快，预后差等特点[1]。早诊断、早治疗，是提高患者生存率的有效手段之一。MRI对软组织分辨率高，可准确定位肿瘤位置，是目前诊断脑胶质瘤的首要检查方法。 MRI的弥散张量成像(Diffusion Tensor Imaging,DTI)是在弥散加权成像(Diffusion Weighted Imaging,DWI)基础上的进一步发展，可通过评估体内水分子的扩散，观测肿瘤的微结构变化，在脑胶质瘤的术前诊断、术中指导和术后评估中起着重要作用[2]。目前DTI定量参数已广泛应用于胶质瘤的鉴别诊断和病理分级中[3-7]，但对于DTI定量参数与患者预后相关性的研究较少。通过本研究，我们拟探讨DTI定量参数在胶质母细胞瘤患者预后评估中的价值，为DTI定量参数评估成人胶质母细胞瘤的预后提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性收集2014-05—2019-11于我院行手术治疗并经术后病理学检查结果证实为胶质母细胞瘤的107例患者的临床、病理和生存资料。男64例，女43例；年龄53.0岁(范围：18～78岁)。所有患者术前未接受放化疗且均为首次手术。本院的MRI检查资料包括3D T1C、FLAIR和DTI序列。无头颅外伤、手术史，未合并严重基础性疾病或重要脏器功能障碍。通过查阅病历资料及随访的方式获得患者的详细信息，包括性别、年龄、术前KPS评分、术后放化疗，以及生存状态等。根据手术记录和术后MRI图像，评估肿瘤的切除程度。

1.2方法

1.2.1 MRI检查方法 采用德国Siemens Prisma 3.0 T MR扫描仪和64通道头线圈进行采集。患者仰卧位，自然放松，额面部水平位，鼻根部位于线圈中线。扫描参数。FLAIR：重复时间4400 ms，回波时间96 ms，层厚5 mm，层距1 mm，矩阵256×256，视野240 mm×240 mm。DTI：采用单次激发平面回波序列，扩散明暗梯度方向数为30，b值为1 000 s/mm2；同时进行一次b值为0 s/mm2的扫描，重复时间9 900 ms，回波时间90 ms，反转角90°，激励次数2，矩阵128×128，体素大小 2.0×2.0×2.0 mm3，层厚 2 mm，层间距0 mm。3DT1C：经肘正中静脉注射钆喷酸葡胺增强剂，注射速度为2.0 mL/s，注射剂量为0.1 mmol/kg。行矢状位、轴位及冠状位T1WI扫描，采用磁化强度预备快速成像梯度回波序列。重复时间1 900 ms，回波时间2.93 s，反转时间900 ms，反转角9°，激励次数1，矩阵256×215，层厚1 mm，层间距0 mm。

1.2.2 图像分析 (1)数据处理：DTI数据处理采用PENDA软件包。主要步骤包括颅骨剥离、涡流校正、头动校正，计算生成轴向弥散率(Axial Diffusivity,AD)、径向弥散率(Radial Diffusivity，RD)、平均弥散系数(Mean Diffusion coefficient,MD)和各向异性分数(Fractional Anisotropy，FA)图像。为了保证影像学特征计算时具有相同的规格，再将所有模态图像重采样，体素大小统一为1×1×1 mm3；以3DT1C图像作为参考图像，采用六参数刚体变换以及互信息的方法将FLAIR、AD、RD、MD和FA图像分别和3DT1C图像配准对齐；将所有模态图像基于直方图灰度归一化获取标准化图像，以减少数据集之间的偏倚。(2)感兴趣区 (Region of interest, ROI)的选择：ROI由1名有5年以上经验的MRI科医师使用ITK-SNAP软件在FLAIR图像上逐层手动勾画完成，再由两名有5年以上经验的神经外科医师核对确认。(3)获取整体肿瘤区域的DTI定量参数：应用开源Python平台的Pyradiomics工具，依据分割出来的肿瘤模型依次对AD、RD、MD和FA图像进行影像特征提取，从而获得整个瘤体区域相应的DTI定量参数值。从中选取AD平均值(ADmean)、RD平均值(RDmean)、MD平均值(MDmean)和FA平均值(FAmean)作为本次研究对象。

1.2.3 随访方法 通过电话和门诊随访。末次随访时间为2021年6月。总生存期(Overall survival，OS)为手术日期至死亡日期或末次随访日期。术后<1年，每3个月复查1次，1年后每6个月复查1次。

1.3统计学分析方法应用SPSS 26.0和X-tile 3.6.1统计软件分析。单因素采用Kaplan-Meier法分析，使用Log-rank检验；对单因素差异有统计学意义的因素，采用Cox回归风险模型的逐步回归分析法进一步分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1DTI定量参数和成人胶质母细胞瘤患者预后的关系通过X-tile软件分析，结果显示，ADmean、RDmean、MDmean和FAmean的最佳临界值(cut-off值)分别是1.14、1.11、1.16和0.23。将ADmean分为ADmean<1.14和ADmean≥1.14 2组，RDmean分为RDmean<1.11和RDmean≥1.11 2组，MDmean分为MDmean<1.16和MDmean≥1.16 2组，FAmean分为FAmean<0.23和FAmean≥0.23 2组。采用SPSS26.0软件进行生存分析，绘制生存曲线图，结果提示，较高的FAmean值和较低的ADmean、RDmean、MDmean与胶质母细胞瘤患者差的临床预后有关。见表1、图1。

图1 DTI各定量参数与胶质母细胞瘤患者总生存期的关系 A：ADmean；B：FAmean；C：MDmean；D：RDmean

表1 影响胶质母细胞瘤患者OS因素的单因素分析(n=107)

2.2影响胶质母细胞瘤患者临床预后的多因素分析将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入多因素Cox回归分析，结果显示：肿瘤切除程度(P=0.036)、术后是否放疗(P<0.001)、DTI定量参数FAmean值(P=0.015)是影响胶质母细胞瘤患者临床预后的独立危险因素。 见表2。

表2 影响胶质母细胞瘤患者OS的多因素分析(n=107)

3 讨论

DTI是通过评估体内水分子扩散来检测组织微观结构变化的成像方法，对微结构损伤敏感性高，可以显示神经纤维束的分布方向和空间关系，甚至可以通过其参数量化微结构，反映出胶质母细胞瘤对脑白质纤维束的侵蚀及破坏情况[2]。DTI常用参数AD、MD、RD和FA等在胶质母细胞瘤的诊断、分级及预测肿瘤进展中具有重要价值[2, 4, 6-7]。

FA 是指水分子各向异性成分占整个弥散张量的比例，其值介于0～1之间，主要决定于神经纤维髓鞘的走行及完整性，神经纤维致密性，一般情况下较高的FA值提示纤维完整性良好[3, 5]；此外，细胞密度、细胞外间隙大小、血管分布也会影响FA值的大小。Beppu等[8]研究发现，FA值与肿瘤细胞构成和血管分布呈正线性相关。胶质母细胞瘤的病理特点为肿瘤坏死和新生血管形成，肿瘤中央经常为坏死囊变区，细胞数目减少，细胞间隙增大，类似于各向同性的介质，故中央区的FA值最低[9]；在肿瘤实性区域，神经纤维的完整性和方向性被肿瘤细胞浸润破坏，肿瘤细胞密度增加，细胞间隙降低，细胞的核质比增加，异型性增高，使水分子的扩散受到限制，FA 值降低[10]。在瘤周区域，因为胶质母细胞瘤产生的大量肿瘤特异性细胞外基质，对肿瘤细胞的吸附和迁移，水肿增加，新生血管形成，血供丰富，瘤周FA值较高[11]。本研究中，DTI定量参数为整个肿瘤区域的平均值，结果显示：FAmean高的患者预后更差。考虑原因是：FAmean高，肿瘤浸润性强，瘤周水肿范围更大，颅内占位效应明显，脑组织移位及神经纤维破坏严重，手术全切除难度高，预后差。DTI量化参数轴向弥散率AD值平行于轴突的水分子的运动，常与轴突损伤相关；RD值垂直于轴突的水分子的运动，常与轴突、髓鞘损伤密切相关。受轴突、髓鞘、神经元、神经胶质及细胞膜等结构的影响，水分子的弥散运动在与神经纤维走行一致的方向受限最小，运动最快；而与神经纤维垂直走向的方向受限最大，运动最慢。MD反映分子弥散水平和弥散阻力的整体情况，与弥散的方向无关。MD值受多种因素影响，包括细胞内大分子体积、组织温度、黏滞性、通透性、细胞外间隙含水量、细胞类型、数量以及肿瘤对脑组织造成的细胞结构改变等[12]。Kinoshita等[13]的MRI-病理学对照研究证明，MD值与肿瘤细胞密度呈负相关，最小MD值处瘤细胞最密集，即瘤细胞浸润最明显。瘤周区MD值越低，细胞外间隙及细胞内间隙水分子含量越小，肿瘤细胞密度及异型性就越大。本研究中，ADmean、RDmean、MDmean低的患者预后差，和上述理论一致。COX多因素分析结果显示：ADmean、RDmean、MDmean不是影响患者预后的独立危险因素，FAmean是影响患者预后的独立危险因素，因此，FAmean在评估胶质母细胞瘤患者预后中价值更大。

综上所述，DTI定量参数在评估胶质母细胞瘤患者预后中具有重要价值，可为脑胶质瘤临床治疗及预后评估提供更客观的影像学依据。本研究样本量小，未纳入不同级别的胶质瘤及分子病理诊断，尚需在以后的研究中加以改善。