血液透析患者行甲状旁腺切除术的前瞻性队列研究

成 铭 黄碧红 陶 冶 范春燕 王梦婧 王红鹰 张敏敏

继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是慢性肾脏病(CKD)的常见并发症之一,主要表现为钙磷代谢紊乱、皮肤瘙痒、肌肉骨骼疾病、睡眠障碍等躯体不适,心瓣膜、血管等组织异位钙化,增加骨折、心血管事件的发生率和死亡率,严重影响患者的生活质量及预后[1-3]。甲状旁腺切除术(PTX)是治疗难治性SHPT的有效方法[4-5],可有效缓解临床症状,改善钙磷代谢,且在长期随访的过程中发现患者生活质量和生存率亦有明显提高[6-7]。然而,SHPT患者在接受PTX手术后全段甲状旁腺激素(iPTH)的最佳范围迄今仍未有确切的定论。

目前大多数临床研究是在回顾性分析的基础上总结得出相应结论。因此,本研究建立血液透析患者SHPT手术队列,通过规范手术前后诊断治疗操作流程及严格的长期随访,探讨手术对患者长期预后的影响,从而进一步对SHPT患者提供个体化规范的诊疗方案,并为临床研究提供患者队列和临床数据。

对象与方法

研究目的本研究旨在描述因SHPT行PTX的血液透析患者的基线情况,并评价PTX的有效性与安全性,分析术后不同iPTH水平对患者的长期预后的影响。

研究设计本研究为前瞻性队列研究,选取自2014年1月至2024年12月因SHPT在华山医院普外科行PTX且符合入选标准的患者。我们的主要手术方式为甲状旁腺全切除术+自体移植,所有患者术前进行基线调查,术后及时补充钙剂,患者血钙水平稳定过渡至口服补钙后出院,进入随访调查。本研究将PTX后1周iPTH 水平≤20 pg/mL的人群设置为暴露组,术后1周iPTH水平>20 pg/mL的人群则为对照组。根据本中心既往数据,术后约70%的人群术后1周iPTH 水平≤20 pg/mL,因此两组比例约为7∶3。预估随访后对照组死亡风险是暴露组的50%,失访率为5%,把握度1-β为80%,检验水准α值为0.05,测得样本量为258例。随访期间观察队列人群的生化指标变化及预后,直至终点事件的发生。队列为动态队列,随访结束时间为2029年12月,在2014—2029年既往入组者的随访调查与新入组者的基线调查同时进行。研究流程见图1。

图1 研究流程

研究对象选取自2014年1月起符合手术指征在华山医院普外科行PTX的血液透析患者,手术指征主要参考《继发性甲状旁腺功能亢进外科临床实践专家共识》[8-9]。本研究经复旦大学附属华山医院医学伦理委员会批准(批准文号KY2018-369),研究对象在参与研究前已被告知研究内容并签署知情同意书。

基线调查

术前调查 患者人口学资料及疾病相关临床信息(如原发病、临床症状、并发症、用药史等),体格检查,术前行影像学检查明确甲状旁腺结节大小及部位,实验室指标(钙、磷、iPTH、碱性磷酸酶、血清肌酐、尿素氮、CO2结合力、血红蛋白、白蛋白、C反应蛋白、钾、镁等),以及心脏彩超、冠脉钙化积分、腹部平片等。

PTX 手术方式,切除甲状旁腺结节的部位、大小和重量等。

术后管理术后静脉补钙时间、补钙量、临床表现(出血、声音嘶哑、呛咳、感染等情况)等,术后以5%葡萄糖注射液500 mL+25 g葡萄糖酸钙(初始速度30 mL/h)的方案进行静脉补钙,术后行血液透析的初始透析液钙浓度常规为1.75 mmol/L,并随血钙浓度的变化进行相应调整,每隔6 h检测血钙、血磷,血钙水平稳定且过渡至口服补钙后出院,记录患者住院天数及住院期间补钙量等。

随访调查对术后出院的患者进行随访,术后1月随访患者的血钙、血磷、iPTH,补钙药物口服剂量,术后每3个月随访患者的血钙、血磷、iPTH,磷结合剂使用,促红细胞生成素使用剂量,是否有疼痛和瘙痒症状;手术1年后每年检查腹部平片随访患者血管钙化情况,心超随访患者心脏瓣膜钙化情况,冠脉CT钙化积分随访患者冠脉钙化情况。将PTX术后iPTH降至正常,又逐渐升高至>150 pg/mL并持续6月以上定义为复发性甲状旁腺功能亢进[10]。终点事件为全因死亡及心脑血管死亡。随访信息主要来自院内信息系统、住院病史系统、研究对象及家属。

数据采集和管理本研究采取统一研究方案,所有原始数据及时记录并归档,所有患者的数据均独立建档保存,并由至少两人负责整理保管,数据使用需项目负责人批准并登记,本研究数据由实验者负责建立历史档案和数据库,并定期检测。确保数据的真实性、可溯源性和完整性。及时对数据进行核查,弥补缺失数据,积极追访不应答患者。

统计学方法应用《SPSS 21.0》软件包进行数据处理。对于定量资料,采用Kolmogorov-Smirnov检验,P>0.05可认为该指标符合正态分布,用均值±标准差表示,非正态分布资料用四分位数表示;对分类变量描述种类的例数及百分比。定量资料组间比较,符合正态分布者用t检验,不符合则用Mann-Whitney U检验;定性资料则用卡方检验。对于在不同时间内重复进行多次测量的变量采用重复测量的方差分析,如不符合球形检验,则以Greenhouse-Geisser的校正结果为准,多重比较采用Bonferroni校正。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,应用log-rank检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

患者基线自2014年至2021年7月符合入选标准的患者共124例,其中原发病为慢性肾炎占59.7%,高血压占15.3%。所有患者平均年龄52.1±11.3岁,术前血钙2.58±0.26 mmol/L、血磷2.08±0.64 mmol/L,iPTH 1 900.0(1 392.0,2 433.5) pg/mL。术中探得甲状旁腺数量为4个的患者占72.6%,甲状旁腺结节总重量为3.7(2.6,5.0)g。暴露组和对照组除手术方式外(P=0.001),余参数之间无统计学意义(P>0.05)。具体分组基线调查结果见表1。

表1 继发性甲状旁腺功能亢进手术患者入组基线状态

围手术期钙、磷、钙磷乘积及甲状旁腺激素的变化患者术后第1天血钙为2.49±0.36 mmol/L,血磷1.73±0.70 mmol/L,钙磷乘积54.47±25.73 mg2/dl2,iPTH 4.7(3.0,16.0)pg/mL。重复测量方差分析结果提示,随着时间的延长,血钙(F=29.828,P<0.001)、血磷(F=71.317,P<0.001)、钙磷乘积(F=82.645,P<0.001)及iPTH水平(F=719.950,P<0.001)逐渐下降,且有统计学意义,两组中各变量的时间简单效应显著。对于围手术期暴露组及对照组之间参数的比较,其中血钙(F=0.350,P=0.556)、血磷(F=1.283,P=0.260)、钙磷乘积(F=1.726,P=0.192)无统计学差异,对于iPTH水平,暴露组比对照组iPTH低,且两组之间的差别有统计学意义(F=10.867,P=0.001)(图2)。时间和分组不存在交互效应,即随着时间的延长,暴露组与对照组之间血钙(F=0.278,P=0.842)、血磷(F=2.068,P=0.120)、钙磷乘积(F=1.618,P=0.129)及iPTH(F=1.715,P=0.164)的下降幅度无统计学差异。

术后随访手术后患者定期随访,最长随访时间达72个月(n=9)。术后1年患者血钙、iPTH平稳定,血磷和钙磷乘积在手术1年后呈现缓慢上升。术后随访过程中,暴露组及对照组之间术后6月的钙磷乘积(t=-2.394,P=0.019),术后12月血磷(t=-2.605,P=0.011),术后12月钙磷乘积(t=-2.601,P=0.011),术后60月血磷(t=-2.138,P=0.048)有统计学差异,而其余随访时间血钙、血磷、钙磷乘积之间无统计学差异(P>0.05),术后随访中两组之间的iPTH均有统计学意义(P<0.05)(图3)。

图3 术后随访血钙、血磷、钙磷乘积与iPTH的变化趋势

预后入组患者最长随访时间达6年,平均随访2.4年。随访期间,术后复发患者7例,均在对照组,复发率为2.6/100(人·年),死亡患者11例,死亡率为4.1/100(人·年),其中暴露组死亡9例,对照组死亡2例,所有患者中因心脑血管疾病死亡者5例,感染1例,肿瘤1例,不明原因4例。Kaplan-Meier法描述的生存曲线见图4,应用log-rank检验进行比较,两者相比无统计学意义(χ2=0.720,RR=1.92,95%CI 0.53～6.98,P=0.396)。

图4 入组患者的生存曲线

讨 论

终末期肾病患者因肾脏排磷能力降低导致高磷血症,影响钙吸收,低钙血症、活性维生素D水平降低、钙敏感受体表达下降等因素均可刺激甲状旁腺增生并分泌甲状旁腺激素,表现为SHPT。而药物治疗无效的严重SHPT透析患者,手术切除增生的甲状旁腺为有效的治疗途径。本研究发现SHPT患者手术后症状得到有效缓解,血生化指标有所改善,其中iPTH显著下降,术后维持在较低水平。术后患者骨代谢平衡被打破,PTX后成骨速度超过破骨速度,血钙沉积于骨组织,造成血钙降低,低钙血症是 PTX 后最常见的并发症[11],有研究报道[12-13]，年龄、性别、术前血钙、iPTH、碱性磷酸酶、切除甲状旁腺总重量是术后低钙的危险因素,我中心低钙血症发生率为32.99%,经积极静脉和口服补钙,高钙血液透析,口服阿法骨化醇等治疗,无患者出现明显的临床症状。围手术期暴露组及对照组患者的血钙、血磷、钙磷乘积之间无统计学差异,术后iPTH两组之间有统计学意义。PTX也不同程度的改善了患者皮肤瘙痒、骨痛、睡眠障碍等症状。

手术后队列中的患者定期随访,随访期间大部分患者血钙在正常范围内波动,血磷和钙磷乘积则在手术1年后缓慢上升,iPTH稳定在较低水平。暴露组及对照组之间的iPTH均有统计学意义。对于SHPT患者的iPTH水平,KDIGO指南建议CKD G5D期患者应维持在正常值上限的2～9倍[14]。在维持性血液透析患者中,有研究表示iPTH过高或过低均会增加不良事件的发生[15],当iPTH处于168～764 pg/mL范围内,iPTH的水平与死亡率风险无显著相关性[16]。有学者对PTX术后不同iPTH水平的患者分组随访5年,在对年龄、透析时间和是否有糖尿病进行调整后发现血iPTH<46 pg/mL的患者死亡风险增加[17]。而Komaba等[18]的研究结果表示,与术后iPTH>300 pg/mL的患者相比,iPTH<60 pg/mL的患者可能具有显著的生存优势。我国的学者Xi等[19]对PTX后不同iPTH水平对死亡率的影响也进行了相关的讨论,提出术后iPTH最适宜水平为21～150 pg/mL,iPTH>600 pg/mL患者的预后最差。国内也有学者认为应重视SHPT患者术后iPTH持续过低的状态,认为术后过低的iPTH水平会增加患者的并发症和死亡风险[20]。

至2021年9月,本研究复发患者7人(5.6%),其中6人行前臂自体移植,1人因只识别到2个甲状旁腺而行甲状旁腺全切除术,未自体移植。有文献报道[21],甲状旁腺细胞也存在于颈部胸腺内,这可以解释行甲状旁腺全切除术的患者术后也可检测到iPTH。死亡患者11人,其中暴露组死亡9人,对照组死亡2人。本中心暴露组及对照组之间的累积生存率比较暂无统计学意义(log-rankχ2=0.720,RR=1.92,95%CI 0.53～6.98,P=0.396)。根据我中心结果分析得出PTX可以长期改善血液透析患者的钙磷代谢紊乱,但术后最佳的iPTH水平还需进一步探讨,需加强患者教育,完善术后长期的随访检查以进一步评估并发症及预后。

本研究采用统一研究方案,调查和随访流程均相同,对待数据严谨,及时查缺补漏,积极随访,但也存在一定的局限性:(1)本研究为单中心的队列研究,其结果是否可应用于所有患者仍需探讨。(2)样本量相对较小,不能排除选择偏倚对研究结果的影响。对于SHPT患者仍有部分临床问题亟待解决,希望今后能与国内的其他医院或透析中心展开合作,增加随访患者的样本量,来为临床实践提供理论依据和指导方向。

小结:本中心血液透析患者SHPT手术队列的初步结果提示，PTX可改善钙磷代谢紊乱,显著降低iPTH,是一种安全有效的治疗手段,而且对SHPT患者的临床的诊疗有一定的参考价值。在未来的临床研究中,我们将不断总结实践经验,期待能够解决更多的临床问题,努力提高患者生活质量和生存时间。