单中心型Castleman病继发AA型淀粉样变性致肾病综合征一例

尤瑞莲，文煜冰，王 婧，马 杰，陈丽萌，李雪梅

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1肾内科 2病理科，北京 100730

AA型淀粉样变性特征是血清淀粉样A蛋白(serum amyloid A protein，SAA)的原纤维在细胞外沉积[1]。SAA是肝脏产生的一种急性期炎症反应蛋白，细胞因子如白细胞介素(interleukin，IL)-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、IL-1等均可刺激SAA产生，这些增加的SAA交叉聚集为β-片层状纤维并沉积于相应组织而致病[2]。AA型淀粉样变性可在多种慢性炎症性疾病中发生，常见病因包括：慢性炎性关节炎(如类风湿关节炎、幼年型特发性关节炎)、周期性发热疾病(如家族周期性发热综合征、冷卟啉相关周期性综合征)、血管炎、肿瘤(如霍奇金淋巴瘤、肾透明细胞癌)、慢性感染等。Castleman病(Castleman’s disease，CD)是一组罕见的异质性淋巴组织增生性疾病，根据病变累及的范围可分为单中心型CD(unicentric CD，UCD)和多中心型CD(multicentric CD，MCD)，根据病理类型可分为透明血管型、浆细胞型和混合型。CD是AA型淀粉样变性的一个罕见病因，其中UCD导致的淀粉样变性更为罕见。本文报道1例以肾病综合征为主要临床表现、炎症指标明显升高的继发于UCD的AA型淀粉样变性患者的诊治过程。

临床资料

患者女，29岁，2018年7月因“双下肢水肿”就诊于当地医院，实验室检查示血红蛋白64 g/L，24 h尿蛋白定量4.05 g，血清白蛋白19 g/L，血肌酐41 μmol/L。当地医院予口服泼尼松25 mg每日1次，他克莫司1 mg每日2次及对症支持治疗，病情无好转，于2019年6月停用泼尼松和他克莫司。为进一步诊治于2019年7月就诊我院，入院后完善各项检查。

实验室资料：血常规：白细胞5.90×109/L，血红蛋白73 g/L，血小板548×109/L；尿常规：尿蛋白1.0 g/L，潜血(-)；24 h尿蛋白定量9.18 g；生化指标：血清白蛋白13 g/L，血肌酐62 μmol/L；超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)44.95 mg/L，血红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)>140 mm/h，IL-6 11.1 pg/ml(正常值范围<5.9 pg/ml)，IL-8、IL-10、TNF-α正常；补体正常；凝血功能：血浆凝血酶原时间14.3 s，活化部分凝血活酶时间45.2 s；抗磷脂酶A2受体(phospholipase A2 receptor，PLA2R)抗体阴性；血管内皮生长因子189 pg/ml(正常值范围<600 pg/ml)；血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳均未见异常单克隆免疫球蛋白；Kapa型血游离轻链31.6 mg/L[正常值范围(3.3～19.6)mg/L]，Lamda型血游离轻链29 mg/L[正常值范围(5.7～26.3)mg/L]，比值1.09；感染指标：乙肝5项及HCV-Ab均阴性，血EB病毒+巨细胞病毒DNA(-)、结核感染T细胞斑点试验阴性；免疫指标：抗核抗体17项、抗可溶性抗原抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗人球蛋白试验、抗磷脂抗体、狼疮抗凝物、类风湿关节炎相关抗体、类风湿因子均为阴性；肿瘤标志物均无升高。影像学检查：X射线检查双手未见关节炎表现；腹部超声、胸腹盆平扫CT均未见明显异常；泌尿系统超声示双侧肾脏体积略增大，双肾皮髓质分界欠清。

肾活检病理结果：光镜下可见15个肾小球，系膜区、入球小动脉见节段性均质样无定形物质沉积，系膜细胞轻度增多，系膜基质增多，小动脉壁增厚；免疫荧光见2个肾小球，免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)M(++)节段性血管袢沉积，补体C3(++++)系膜区和毛细血管袢沉积，IgA、IgG、C4、C1q、κ链、λ链、PLA2R、Ⅳ型胶原、1型血小板反应蛋白7A域等均为阴性；电镜见1个肾小球，副系膜区可见纤维状结构沉积物，系膜区轻度增宽伴系膜基质形成，足细胞足突节段性融合。刚果红染色(+)，偏振光下可见苹果绿双折光；高锰酸钾刚果红染色(-)。考虑肾脏淀粉样变性，不除外AA型淀粉样变性。遂行SAA免疫组织化学染色，可见SAA沉积于肾小球系膜区和入球小动脉管壁(图1)。

A.刚果红染色(×100)；B.高锰酸钾刚果红染色(×40)；C.血清淀粉样A蛋白染色(×100)

为进一步明确病因行PET/CT检查，提示右侧肾门前方可见代谢增高病灶，SUV 4.0(图2)；腹部增强CT示右侧肾门前方实性肿块，均匀强化(图3)。因肿块位置穿刺困难，经患者知情同意后转至基本外科行腹腔镜探查术，术中肠系膜区可见1个由肠系膜动脉供血的囊实性肿块，直径约4 cm(图4)，切除肿块。术后病理诊断：肿块形态学符合混合型CD(透明血管型+浆细胞型)；免疫组织化学：CD38(散在+)、CD138(+)、CD21(+)、CD34(+)、Ki-67(80%)、浆细胞(+)；刚果红染色、高锰酸钾刚果红染色、醇化刚果红染色均为阴性(图5)。最终该患者诊断为继发于UCD的AA型淀粉样变性。术后1周复查血红蛋白124 g/L，血小板360×109/L，hsCRP 2.17 mg/L，ESR 89 mg/L，血浆凝血酶原时间12.6 s，活化部分凝血活酶时间35.2 s。患者要求回当地医院继续化疗随诊。2020年5月在当地医院使用利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松方案化疗，3个疗程后患者下肢水肿减轻，贫血纠正，hsCRP、ESR恢复至正常范围内，血清白蛋白升至25 g/L，但仍有大量尿蛋白。

图2 PET/CT图像示腹腔代谢增高肿块(黄圈)

图3 腹盆增强CT图像示腹腔均匀强化肿块(红圈)

图4 手术切除肿块的大体标本

A.HE染色；B.CD138免疫组织化学染色；C.浆细胞免疫组织化学染色；D.CD21免疫组织化学染色

讨 论

AA型淀粉样变性诊断包括3个步骤(图6)：首先确认是否为淀粉样变性，可通过刚果红染色是否阳性判断；其次确定原纤维类型，可进行高锰酸钾刚果红染色，如组织经高锰酸钾处理后刚果红继续着色则提示轻链型淀粉样变性，否则需考虑AA型淀粉样变性等其他类型；最后明确受累器官及部位，可采用123I-血清淀粉样蛋白P成分显像评估[3]。肾脏是AA型淀粉样变性的主要受累器官，常以蛋白尿为首发症状，可导致肾病综合征[4]，且肾脏损害程度与患者预后相关[5]。AA型淀粉样变性是CD继发的肾脏损伤中最常见的一种病理表现。Fayand等[6]报道37例CD合并AA型淀粉样变性患者中23例为UCD，57%为浆细胞型，26%为混合细胞型，74%位于腹部，17%位于纵隔。Bernabei等[7]总结23例MCD合并AA型淀粉样变性患者的病理分型，其中86%为浆细胞型，6%为透明血管型，68%的患者是通过肾活检确诊，22%的患者至少1个器官内发现淀粉样变性。

图6 AA型淀粉样变性诊断及鉴别诊断流程图

AA型淀粉样变性的治疗目标是降低血清SAA水平，使SAA浓度小于10 mg/L。研究显示如SAA水平达标，则患者10年生存率为90%，否则为40%，肾功能好转的患者SAA平均水平为6 mg/L，而肾功能恶化患者SAA平均水平为28 mg/L[8]。AA型淀粉样变性主要治疗原则在于控制原发病，如使用秋水仙碱治疗家族性地中海热，抗炎症细胞因子(TNF-α、IL-1和IL-6)活性的生物制剂治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎，采用手术切除或放化疗治疗肿瘤性疾病等。当原发病难以控制时可通过药物抑制SAA的产生(如生物制剂、免疫抑制剂)、抑制SAA的聚集和沉积以及促进淀粉样纤维溶解，但目前大多数药物尚处于临床研究阶段[9]。对于UCD患者，首选的治疗方式是手术切除，有文献报道91%的UCD患者经手术切除后可以得到缓解[6]，如切除后病情控制不佳者可尝试使用IL-6单克隆抗体(如托珠单抗)治疗。2006年日本首次报道1例由托珠单抗成功治疗的幼年型特发性关节炎导致的AA型淀粉样变性[10]。此后托珠单抗在类风湿关节炎导致的AA型淀粉样变性的治疗中积累了丰富经验，但其对于UCD合并AA型淀粉样变性的治疗效果目前尚未得到证实。由于放疗对UCD的完全清除率<50%，因此目前基于放疗治疗UCD导致的AA型淀粉样变性的疗效尚不清楚[11]。本例患者29岁，为UCD常见发病年龄。术前出现贫血、低白蛋白血症等UCD典型临床表现，ESR、hsCRP和IL-6水平升高。术后患者炎症指标hsCRP、ESR明显下降，血红蛋白逐渐恢复正常。后续化疗后肾功能稳定，尽管尿蛋白仍较高，但血清白蛋白有所回升。

综上，UCD是AA型淀粉样变性的一个罕见病因，当患者出现不明原因的肾病综合征、AA型淀粉样变性时，需考虑CD可能，在常规影像学检查无明显阳性征象时，可结合PET/CT进一步寻找证据，最后通过活检病理明确诊断。