要重视肾上腺结核的识别和治疗

陈莉萍，齐宝玉，柏宏伟

(中国人民解放军总医院第八医学中心泌尿外科，北京 100091)

在过去20年里，尽管结核病(tuberculosis, TB)的防治取得了重大进步，但肺TB及肺外TB依然是全球重大公共卫生问题，而中国是继印度、印度尼西亚之后结核发病率最高的国家。结核菌感染肺外组织形成肺外结核，约占总数的20%～53%[1]，0.03%的肺外结核发生于内分泌腺体，其中最常受累的是肾上腺。肾上腺结核(adrenal tuberculosis, AT)是原发性慢性肾上腺皮质功能减退症(addison’s disease, AD)的第二大病因，早期症状隐匿或呈非特异性、多样性而易误诊漏诊。鉴于目前AT相关研究较为零散，缺乏在诊断与治疗方面的系统回顾，本文就其病因、临床表现、诊断和治疗方法进行阐述。

1 病 因

人类结核病98%由结核分枝杆菌和非分枝杆菌感染、1.8%由牛型结核菌感染导致。约95%的原发感染者，结核菌能被机体清除或潜伏感染而不发病，仅在5%～10%的患者中局部播散蔓延至邻近组织或通过血流及淋巴播散至全身，随时间进展而发病或继续作为潜伏感染而存在[2]。绝大多数肾上腺结核患者既往有肺部和/或胸膜感染史，累及肾上腺者多数已感染结核菌10年以上[3]。在活动性结核中约6%发生肾上腺结核，其中75%同时伴其他器官受累，侵犯肾上腺者多为双侧受累。肾上腺局部血运丰富，加之较高水平的糖皮质激素抑制了细胞介导的免疫反应，营造了有利于结核菌生长的理想微环境。当结核病灶的慢性炎症、坏死和纤维化性愈合等病理过程破坏双侧肾上腺皮质90%以上时，则可能产生AD相关症状。

2 临床表现

AD是指任何病因引起的肾上腺损伤导致的各种类型的原发性慢性肾上腺皮质功能不全。目前70%～90%由自身免疫性疾病导致，7%～20%的AD由AT引起[4]，而在结核病高发地区例如我国，AT依然是AD的主要病因。AT可发生于任何年龄，但以中、青年人为主，极少报道儿童病例。病程早期或单侧AT症状隐匿或呈非特异性，当双侧肾上腺广泛受累时，可因糖皮质激素和盐皮质激素缺乏引起多种临床表现[5]，主要包括：①全身症状：虚弱疲乏(发生率74%～100%)、体重下降(发生率78%～100%)；②胃肠功能紊乱：食欲减退、恶心呕吐、腹泻(发生率75%～86%)；③心血管症状：直立性低血压和心悸(发生率88%～94%)、头晕甚至晕厥；④代谢紊乱：皮肤色素沉着(发生率80%～94%)、低钠血症(发生率84%)、高钾血症(发生率34%)、低镁血症、代血糖、贫血、肌肉关节疼痛等，其中皮肤色素沉着最具特征性，以暴露部位和易摩擦部位明显[6]。女性因肾上腺雄性激素不足可出现阴毛、腋毛脱落，闭经；男性可出现性欲降低或阳痿(发生率25%～45%)。此外也有以肾上腺危象急性起病、电子计算机断层扫描(computed tomograhy, CT)提示肾上腺增大但缺乏结核病临床及实验室证据、最终经病理学检查方才证实者[7]。

3 诊 断

AT起病隐匿，病程较长，结核菌相关病原学检查常为阴性，因此诊断缺乏特异性，据报道误诊率可达68%[8]。AT常合其他脏器结核，是全身结核播散的结果，因此具有慢性结核病史的患者出现不明原因的AD相关症状时要警惕AT可能，及时进行影像学及实验室检查明确诊断。

3.1 影像学表现国内学者报道，91%以上的AT发生于双侧，单侧发病极为少见，肾上腺CT 是最有价值的影像学检查手段[9]。由于结核病灶的长期炎症、纤维化、结核性肉芽肿营养不良性钙化，其CT表现随病程发展而多样化[10]。全昌斌等[11]根据结核浸润的方式、范围和程度，将CT扫描下的肾上腺形态归纳为普大型、结节型和肿块型。普大型即腺体弥漫受累而肿大，肾上腺外形轮廓保留，病灶密度不均，实质增强后若其中有小片低密度区则提示干酪样坏死灶；结节型即腺体局部有结节状肉芽肿形成，易被误诊为肾上腺意外瘤；肿块型表明结核病灶增大、破坏腺体形态轮廓。病变早期CT表现多为肾上腺增大，随着疾病进展发生退行性变和纤维化，增大的肾上腺则逐渐减小甚至萎缩，伴有弥漫性、局灶性或点状钙化灶(图1A、B)，相对具有特征性。病变在对比增强时总体呈乏血供特点，可见增大的肾上腺中心区环形强化、欠均匀轻度强化或不强化，分别提示干酪样坏死伴周围炎症反应、结核性肉芽肿形成及纤维化、钙化。尽管如此，肾上腺结核的CT表现并不十分具有特异性，需与肾上腺增生、肿瘤、血肿、钙化与萎缩等病变相鉴别。

3.2 实验室检查AT主要侵犯腺体束状带球状带，网状带较少累及，由此引起的AD的主要表现为在糖皮质激素分泌缺乏的同时盐皮质激素多可正常。皮质功能的测定主要包括血浆促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)及皮质醇节律测定、ACTH兴奋试验、24 h尿17-羟皮质类固醇或17-酮类固醇等。血浆皮质醇水平降低或节律消失、ACTH水平升高是诊断AD的重要依据[12]。虽然不同实验室检测值尚未标准化，有学者指出皮质醇低于138 nmol/L及ACTH高于2倍正常值上限时，AD可能性极大[13]。标准剂量(250 μg)的ACTH兴奋试验无反应或呈早期轻度反应、随后下降提示皮质功能严重受损，更有AD确诊价值[14]。少数患者血浆肾素水平较高或醛固酮水平较低，提示盐皮质激素缺乏。此外，血生化监测电解质、血糖、全血细胞计数、甲状腺功能测定等实验室检查也是必要的。

免疫学检查方面，结核菌素皮肤试验阳性表明患者曾经接触过结核杆菌或进行过卡介苗接种；结核菌感染T细胞斑点试验阳性提示结核杆菌感染或既往感染结核杆菌，但二者均不能区分潜伏感染和活动性感染，且阴性结果不能排除结核菌感染。聚合酶链反应方法进行结核分枝杆菌/非分枝杆菌核糖核酸(DNA或RNA)扩增试验较易开展，标本为体液(血、尿、痰、引流液等)或组织活检样本，阳性结果具有较高的特异度且耗时短。由于肾上腺位置深在，临床上更多采取血液样本来进行核酸扩增试验，TB-DNA检测只能判断是否有结核杆菌而无法判断结核杆菌活动情况，而RNA只存在于活的结核杆菌中，因此二者联合检测可提高诊断准确性。Xpert MTB/RIF检测是一种新型、自动化的结核菌核酸扩增试验及利福平耐药快速检测，可用于肺外结核的快速分子诊断，总体敏感性为83.1%，综合特异性为98.7%，世界卫生组织推荐其诊断淋巴结和其他组织的结核病优于传统方法[15]，但结果阴性不能排除结核病，必要时亦需联合其他检测手段。

3.3 病理学检查当患者具有明确的肾上腺外结核病灶同时伴有双侧肾上腺增大CT表现时，通常可临床诊断肾上腺结核而无需行肾上腺活检。但对于肾上腺是唯一受累器官且无活动性结核证据的患者来说，可能需要在CT或超声引导下经皮细针抽吸、必要时行肾上腺切除获得充足的组织样本来进行病理学检查以获确诊。AT常见以下病理表现：①腺体肿大及肉芽肿性炎症，伴或不伴皮质或间质坏死。干酪样坏死在AT病理表现中颇为常见(图1C)，肉芽肿则由上皮细胞聚集伴典型的郎罕氏巨细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润组成(图1D)，齐尔-尼尔森(Ziehl-Neelsen)染色法对于检测坏死区或肉芽肿内抗酸杆菌非常有效。在疾病早期仅有不到一半的患者呈现典型肉芽肿病理表现，这可能与肾上腺皮质分泌糖皮质激素的局部抑制效应有关。在并发AD的患者中，典型肉芽肿病理表现较为多见，可能因为此时大部分肾上腺体已被破坏，糖皮质激素分泌水平低下，局部抑制效应消失导致。②可见寒性脓肿形成。③长期感染、病灶纤维化导致的肾上腺萎缩。

A:CT平扫，双侧肾上腺多发结节、增粗；B：CT平扫双侧肾上腺增粗，伴左侧结节钙化；C：病理，干酷样坏死，镜下为颗粒状无结构红染。D：病理，慢性肉芽肿性炎症，可见干酪样坏死和上皮细胞增生，大量淋巴细胞浸润。图1 肾上腺结核患者影像及病理(HE,×400)。

4 治 疗

4.1 抗结核治疗结核病患者出现AD表现且伴有肾上腺明显增大时，提示结核具有活动性，应进行抗结核治疗。多数指南对肺外结核和肺结核推荐同样的治疗方案，即4联药物(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)强化治疗2个月后，给予2联药物(异烟肼和利福平)维持治疗4个月。指南认为对于大多数肺外结核来说，6个月的疗程是足够的，但对于复杂病例或者对抗结核药物耐药者可适当延长。尽管目前对此仍缺乏共识，但临床确实发现AT多合并其他器官受累且病程较长，或患者曾有抗痨史，且多重耐药的结核患者更易并发AD[16]，因此在治疗上可将其视为复杂病例，尤其是对并发AD的患者，抗痨治疗更应足够充分，疗程延长至9～12个月甚至更长。

4.2 激素替代治疗肾上腺皮质具有较强的再生能力，已出现肾上腺皮质功能不全的患者经过充分抗痨治疗后，临床症状以及肾上腺增大等影像学表现往往得到改善，但肾上腺功能难以恢复，因此需要长期类固醇以及必要时的盐皮质激素替代治疗。人体每天基础分泌皮质醇约30 mg、醛固酮约100 μg，因此基础治疗是补充日常状态下生理剂量的肾上腺皮质激素。给药方式一般模仿激素分泌的节律，欧洲内分泌学学会和美国临床医学协会[18]推荐所有AD患者均应给予糖皮质激素替代治疗，成人每天分2～3次口服氢化可的松(15～25 mg/d)或醋酸可的松(20～35 mg/d)，以晨起给药剂量最大。泼尼松龙(3～5 mg/d)每天口服1～2次可以作为氢化可的松替代品，尤其是对于依从性差的患者，但不推荐使用地塞米松，后者半衰期长，治疗剂量滴定困难，可能产生库欣样不良反应，而醛固酮缺乏者临床应用最多的是9α-氟氢可的松(成人起始剂量50～100 μg)。激素替代治疗是否恰当在相当程度上决定于患者的主观感受和临床评估治疗反应(体重、体位性低血压、水肿改善情况)、监测血电解质等情况，而非根据血、尿皮质醇以及ACTH浓度来调整激素的治疗剂量。在发热、创伤等应激情况下，糖皮质激素的使用剂量应增加2～3倍。

利福平是细胞色素 P450(CYP3A4)系统的强诱导剂，能加速肾上腺皮质激素的代谢，导致替代治疗的类固醇药物血浆浓度降低，有可能引发肾上腺危相，因此在利福平治疗的初始和停药阶段往往需要调整类固醇药物剂量[19]。疑似肾上腺危象的患者可立即静脉注射 100 mg氢化可的松，随后继续给予200 mg/24 h静脉输注维持，以及液体复苏等对症支持治疗。

4.3 外科治疗当肾上腺结核干酪样坏死病灶不易愈合、病灶较大(>2 cm)、难以排除肾上腺肿瘤时，若无结核活动进展期证据且机体能耐受手术者，经严格评估手术指征后，可行肾上腺结核切除术。必须重视围手术期处理，手术全程应处于充分有效的抗结核治疗过程中，周祥福等[20]认为术前应抗痨治疗至少2周以上，术后继续维持6～12月，同时增加糖皮质激素替代治疗剂量，以防止应激引起的肾上腺危相发生。对于直径<6 cm的肾上腺结核来说，后腹腔镜肾上腺切除是目前应用最多的手术方式，它具有术野清晰、暴露充分能充分游离肾上腺组织、对腹腔脏器干扰小、出血少、恢复快的优点。

5 小 结

肾上腺结核及所致AD的诊断是综合性的，国内外尚无统一诊断标准。一般来说，有AD临床表现及实验室证据并伴有以下表现之一者应考虑肾上腺结核：①CT扫描肾上腺肿大、钙化等征象同时有结核菌感染证据；②CT扫描示肾上腺肿块但不能用合理原因解释者。无AD临床表现者诊断相对困难，若具有肾上腺影像学表现以及结核菌感染证据时，应疑诊肾上腺结核，必要时可行肾上腺活检确诊。抗结核药物是治疗肾上腺结核的基石，合并AD者尚需充分的肾上腺皮质激素替代治疗。后腹腔镜肾上腺结核切除是去除结核病灶的安全有效方式，术前、术后给予规范、足量、全程抗痨治疗以及糖皮质激素替代治疗对于提高手术安全性、预防肾上腺危相以及术后恢复至关重要。