MTHFR C677T 联合CYP2C19 基因检测在紫杉醇释放冠脉球囊导管术后应用

王 硕 ，茹 琪 ，张晓婵 ，杨志瑜 ，王 乐 ，李 柳

（1）石家庄市人民医院 心内科，河北 石家庄 050031;2）河北医科大学第一医院心内科，河北 石家庄 050011）

随着现代医学发展，临床医疗逐渐步入“基因时代”，很多疾病的发生发展与基因密切相关[1]，MTHFR C677T 基因是近年来的研究热点之一，MTHFR C677T T/T 基因型患者在脑卒中、冠心病中均较C/T、C/C 基因型有更高的发病率[2]，且T/T 基因型患者PCI 术后预后不佳，需要着重临床干预[3-5]。另外，人们还认识到，因基因变异，服药后的反应会有差异，针对基因个体化用药已经成为目前临床上趋势，譬如临床上冠心病患者常用药物氯吡格雷，因CYP2C19 基因变异[6]，对药物代谢速度不同，在临床上表现为超快代谢型、快代谢型、中间代谢型、慢代谢型4 种患者[7-8]，针对这4 种患者，临床用药应有差异。随着药物球囊在冠心病介入治疗患者中的应用越来越多，针对药物球囊术后患者的治疗成为临床上亟待解决的问题[9-11]。本研究选择行药物球囊术的患者，将2 种基因检测结合起来，针对不同个体的基因型差异，精准用药，随访术后360 d 内发生 MACE 事件、重要脏器并发症以及药物不良反应的情况，为临床上药物球囊术后治疗提供新的临床思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选 择2019 年1 月1 日 至2019 年12 月31 日在河北医科大学第一医院和石家庄市人民医院心内科住院行冠脉造影术（coronary angiography，CA）及紫杉醇释放冠脉球囊导管术的300 名患者。

入选标准：同意入组本研究，符合临床诊断为冠心病的患者（遵照人卫出版社第8 版内科学中冠心病的诊断[12]）并行冠脉造影及药物球囊扩张术的患者。

排除标准：（1）无法配合进行术后360 d 随访的患者；（2）诊断为急性心肌梗死的患者；（3）既往冠脉支架或者冠脉搭桥术的患者；（4）伴有严重的心力衰竭、肾衰竭、肝硬化的患者；（5）处于肿瘤、风湿免疫疾病、内分泌疾病、血液系统疾病终末期患者；（6）本单位伦理委员会认为不适宜入选的患者。

1.2 研究方法

按照住院号单双号随机分为对照组及实验组。其中单号设定为对照组，共147 例，年龄42～68 岁，平均（55.74±9.39）岁，按照常规服药方案治疗；双号设定为实验组，共153 例，年龄39～71 岁，平均（54.94±9.57）岁。2 组有可比性。对患者进行MTHFR C677T、CYP2C19 基因检测，根据基因检测结果进行有针对性药物干预。本研究手术中应用药物涂层球囊为紫杉醇释放冠脉球囊导管，商品名：SeQuent Please，德国BRAUN公司生产。

1.3 CA 术前管理

对照组患者按照药物球囊手术常规进行检查，实验组患者完善MTHFR C677T、CYP2C19 基因检测。按照药物球囊术前常规[13-14]给予双联抗血小板治疗3 个月后改为单联抗血小板治疗长期维持，然后依据患者情况给予降压、降糖、调脂、抗凝、改善心肌重构的治疗。

1.4 手术过程

由固定的2 位心内科主任医师对患者的冠脉造影结果进行SYNTAX II 评分并进行CRUSADE出血风险评分。药物球囊手术操作由2 个医院的固定1 名心内科主任医师完成。术中根据CRUSADE 出血风险评分量表，对中低风险患者使用普通肝素抗凝，对高风险患者使用比伐芦定抗凝，药物球囊应用前对病变充分预扩张，术中扩张药物球囊为标准压力持续60 s[15]，药物球囊手术失败患者自动退出本研究。

1.5 药物球囊术后管理

对照组术后用药为氯吡格雷片（深圳信立泰药业）75 mg，1 次/d 维持3 个月+阿司匹林肠溶片（美国阿斯利康公司）100 mg，1 次/d 维持长期服用，其余药物依据病情服用。

实验组用药方案为：MTHFR C677T 基因分型，针对T/T 基因型患者加用马来酸依那普利叶酸片[16-18]（深圳奥萨制药有限公司，该药为单片复方制剂，其中含有马来酸依那普利片 10 mg、叶酸片0.8 mg）10.8 mg，1 次/d，C/C、C/T 基因型患者按照常规服药。CYP2C19 基因分型[19]，针对超快代谢型患者减少氯吡格雷剂量为50 mg，1 次/d，快代谢型患者应用氯吡格雷剂量为75 mg，1 次/d，中间代谢型患者应用氯吡格雷150 mg，1 次/d，1 个月后改为75 mg 1/日[6]，慢代谢型患者直接口服替格瑞洛片（美国阿斯利康公司）90 mg，2 次/d[20]，见表1。

表1 实验组用药方案Tab.1 Treatment plan of experimental group

1.6 观察指标

2 组患者术后360 d 的 MACE 事件发生率、重要脏器并发症以及药物不良反应情况。

1.7 统计学处理

应用用SPSSV17.0 软件处理处理所有数据，计量资料用（均值±标准差）表示，用t检验；计数资料用率表示，用卡方检验。P＜ 0.05（双侧）为有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者一般情况

2 组患者临床特征（表2）、基因分布情况（表3）、入院合并用药情况（表4）、冠脉SYNTAX II 评分、CRUSADE 出血风险评分及药物球囊治疗情况、平均球囊直径及长度（表5）2 组间差异无统计学意义（P＞ 0.05），有可比性。

表2 2 组组患者的临床特征（）Tab.2 Clinical features of patients in two groups（）

表2 2 组组患者的临床特征（）Tab.2 Clinical features of patients in two groups（）

表3 2 组患者基因分布情况[n（%）]Tab.3 Genotype distribution of patients in two groups [n（%）]

表4 2 组患者的合并用药情况[n（%）]Tab.4 Combined medication features of patients in two groups [n（%）]

表5 2 组患者的冠脉SYNTAX II 评分、CRUSADE 出血风险评分及手术情况（）Tab.5 SYNTAX II score,CRUSADE score and operation condition of patients in two groups（）

表5 2 组患者的冠脉SYNTAX II 评分、CRUSADE 出血风险评分及手术情况（）Tab.5 SYNTAX II score,CRUSADE score and operation condition of patients in two groups（）

2.2 2 组患者术后360 d 的 MACE 事件发生率情况

实验组术后360 d 的 MACE 事件发生率显著低于对照组（P＜ 0.05），见表6。

表6 术后360 d MACE[n（%）]Tab.6 MACE within 360 days after operation [n（%）]

2.3 2 组患者术后360 d 的重要脏器并发症情况

实验组术后360 d 的 重要脏器并发症发生率显著低于对照组（P＜ 0.05），见表7。

表7 术后360 d 重要脏器并发症[n（%）]Tab.7 Important organ complications within 360 days after operation [n（%）]

2.4 2 组患者术后药物不良反应发生率

2 组患者术后药物不良反应发生率情况差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表8。

表8 药物不良反应情况[n（%）]Tab.8 Adverse drug reactions [n（%）]

3 讨论

甲硫氨酸-叶酸代谢循环会产生，这个途径发生异常会导致体内Hcy 蓄积，MTHFR 是参与甲硫氨酸-叶酸代谢的重要催化酶，MTHFR 催化活性的下降会造成Hcy 水平升高。MTHFR 基因在多个位点存在多态性，其中常见的基因变异位点是 C677T 等位基因C→T 发生突变，会导致其产物蛋白子分子第223 位的丙氨酸→缬氨酸，从而改变催化活性[21]。在突变的C/T、T/T 两种类型中，其中 T/T 型活性最差[22]，T/T 型往往较C/C、C/T 型有更高的Hcy 浓度，而高浓度的Hcy 损害血管内皮细胞，认为是冠心病的重要致病因素[23]，MTHFR C677 T/T 基因型是冠心病与脑卒中的独立危险因素[17]，推荐服用含有0.8 mg 叶酸的固定复方制剂以预防脑卒中[24]。故本研究在MTHFR C677 T/T 型患者中选择应用马来酸依那普利叶酸片作为实验药品，该药品在减少脑卒中及心血管事件上有众多临床循证证据[18]。

药物球囊是将紫杉醇药物涂层覆盖着球囊外壁，通过球囊扩张紧密接触血管内膜，从而将抗增殖药物紫杉醇涂抹至血管内膜，达到抑制血管内膜增生效果[25]，术后需要1～3 个月双联抗血小板治疗[26]，临床用药上往往选择阿司匹林肠溶片100 mg，1 次/d+氯吡格雷片75 mg，1 次/d 这对“黄金搭档”，但仍有 5%～40%的患者术后会发生MACE 事件[27]，这是因为氯吡格雷是前体药物，需要 CYP2C19 酶水解代谢才能起效[28]，CYP2C19 基因具有多态性，最常见突变位点就是CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17[29]，其中CYP2C19*2、CYP2C19*3 导致CYP2C19 酶活性降低或者丧失，CYP2C19*17 导致CYP2C19 酶活性增强[30]。根据基因分型个体化服药[31]，方能收到最好的临床疗效，减少MACE 事件。

本研究在应用紫杉醇释放冠脉球囊导管术的患者中，随机按照住院号单双号分为对照组及实验组，对照组按照常规服药方案治疗；实验组对患者进行MTHFR C677T、CYP2C19 基因检测，根据基因检测结果进行有针对性药物干预。2 组患者的临床特征包括入院合并用药情况、基因分布情况、冠脉SYNTAX II 评分、CRUSADE 出血风险评分及药物球囊治疗情况、平均球囊直径及长度2 组间差异无统计学意义（P＞ 0.05），临床基线一致，有可比性，实验结果可信度强。实验组术后360 d 的 MACE 事件发生率及重要脏器并发症显著低于对照组（P＜ 0.05），但是药物不良反应发生率情况差异无统计学意义（P＞ 0.05），显示出MTHFR C677T、CYP2C19 基因检测的优势。

综上所述，MTHFR C677T、CYP2C19 基因检测在应用紫杉醇释放冠脉球囊导管术的患者中应用可以减少术后 MACE 事件及重要脏器并发症发生率，且不增加药物不良反应，可做为行紫杉醇释放冠脉球囊导管术患者的重要选择。