甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液预防乳腺癌化疗所致药物性肝损伤的临床研究

吴坚,赖珺,肖林林,倪军,李俊韬（江西省赣州市人民医院,江西 赣州 341000）

乳腺癌是女性中发病率最高的恶性肿瘤之一[1]，发病率呈逐年上升趋势。目前，化疗是乳腺癌术后治疗中最重要的方式之一。药物性肝损伤是指暴露于药物并排除了其他因素所致的肝功能损伤，这不但会阻碍化疗进程，迫使化疗强度减低，在一定程度上影响化疗的效果，导致患者中位生存期明显缩短，严重者可能会出现肝衰竭甚至死亡[2-3]。乳腺癌术后辅助化疗临床路径一般需要6-12个周期，多次使用化疗药物可增加药物性肝损伤的发生风险。甘草酸单铵半胱氨酸是一种复方制剂，其组分为甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸，具有抗肝中毒作用[4]。半胱氨酸可直接通过巯基发挥抗氧化的作用，此外半胱氨酸还是组成谷胱甘肽的重要成分，能够发挥解毒作用[5]。我院目前常使用甘草酸单铵半胱氨酸预防乳腺癌患者化疗所致药物性肝损伤，其是否有预防化疗所致药物性肝损伤的作用呢？目前关于甘草酸单铵半胱氨酸的相关报告甚少，因此，本研究旨在探讨预防使用甘草酸单铵半胱氨酸对乳腺癌化疗药物性肝损伤的防治作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取时间段为2019年6月-2020年12月的患者。将其随机分组：选取接受乳腺癌术后辅助化疗的患者，采用信封法随机分为实验组和对照组，各30例。两组性别、年龄、肝功能等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。入选标准：①年龄范围 18-75 岁；②符合化疗指征，需要接受化疗的乳腺癌患者；③ECOG评分：0-2分；④预计生存期≥3个月；⑤肝肾功能：血清总胆红素、ALT和AST≤1.0×ULN（正常值上限），三大常规（血、尿和粪常规）和心电图基本正常；⑥距末次化疗结束至少两周。

排除标准：①曾经进行过肝脏局部放疗的患者；②乙肝或丙肝病毒感染，病毒处于活跃复制状态，需要进行抗病毒治疗者；③严重心脏病、肝肾疾病及其他严重器质性病变的患者；④正在联合细胞免疫治疗的患者；⑤两周内应用过或正在应用可能影响本研究观察的药物（如多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽及异甘草酸镁等其他保肝药）；⑥哺乳期和妊娠期妇女；⑦对甘草酸类药物有过敏史者。

1.2 方法

1.2.1 两组乳腺癌患者辅助化疗方案采用EC-T（表柔比星75mg/m2联合环磷酰胺500mg/m2，21d为1个周期，共4个周期，序贯多西他赛100mg/m2，21d为1个周期，共4个周期）及TC（多西他赛75mg/m2联合环磷酰胺600mg/m2，21d为1个周期，共4个周期）方案。

1.2.2 给药方案 每例受试者完成1个化疗疗程的治疗观察。实验组为甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液联合抗肿瘤常规化疗，于化疗开始前1天给予250ml的甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液静脉滴注，每日1次，连续用药至1个化疗疗程结束后，甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液用药须≥7天（至少不少于5天）。对照组仅给予抗肿瘤常规化疗，未使用甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液。

1.2.3 解救治疗 当出现NCI肝毒性不良事件的分级标准≥2级的肝损伤时：①如果是实验组，视为预防治疗失败，可以联合或更换应用其他保肝药物；②如果是对照组，可以应用甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液或其他保肝药物治疗。在特殊情况下，即使肝损伤尚未达到≥2级，如果研究医师认为需要给予解救治疗，可以酌情决定应用保肝药物。

1.3 评价指标 肝功能生化指标，包括血清谷丙转氨酶（ALT）、血清谷草转氨酶（AST）、血清总胆红素（TBIL）、血清直接胆红素（DBIL）、血清碱性磷酸酶（ALP）及谷氨酰转肽酶（GGT）；于化疗前7天内、化疗开始后的第6-8天和第13-15天各检查1次，共3次。参照NCI肝毒性不良事件的分级标准，观察和评估两组患者的肝损伤情况，包括肝损伤发生率和严重程度。

1.4 数据处理 本研究主要分析肝功能异常率及肝损伤等级的差异性检验，肝功能异常率组间比较采用χ2检验；肝损伤等级组间比较采用Wilcoxon秩和检验。用Fisher's 精确概率法，比较两组不良反应发生率。两组间比较用P值表示，所有假设检验采用双侧检验，取α=0.05。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝损伤的发生率 化疗开始后的第6-8天，两组的肝损伤发生率分别为43.33%和46.67%（χ2=2.1932，P=0.1065）；化疗开始后的第13-15天，两组的肝损伤发生率分别为40.00%和50.00%（χ2=8.0113，P=0.0448），两组差异有统计学意义。两组患者化疗后肝损伤情况的比较见表1 。

2.2 肝损伤严重程度 根据肝损伤NCI 分级，化疗开始后的第13-15天，对照组中2级及以上肝损伤发生率为3.33%（1/30），而实验组为0%（0/30），两组比较，差异有统计学意义（P=0.0476）。两组患者肝损伤严重程度NCI分级的比较见表2。

表2 两组患者肝损伤严重程度NCI分级的比较

2.3 安全性评价 对照组和实验组药物不良反应发生率分别为10.00%（3/30） 和13.33%（4/30），两组差异无统计学意义（χ2=0.4953，P=0.6015）。不良反应的发生主要与化疗药物有关，与甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液无关。

2.4 解救用药 在对照组中，有1例出现≥2级肝损伤，必须采用解救用药治疗；而实验组没有病例需要给予解救治疗。两组解救用药率分别为3.33%和0%。

3 讨论

本研究结果发现，实验组的肝损伤发生率低且严重程度相对较轻，解救药物使用率也低。目前，对于乳腺癌化疗预防性保肝治疗是否有效并未在国内外达成一致认识，一方面，有专家提出应遵循“预防为先”的原则，同时辅以保肝治疗，能显著降低化疗后肝损伤的发生比例[2]。同时，2016年版《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》[6]也提出对于抗肿瘤化疗药物肝损伤“预防为先”的原则；另一方面，国外有学者认为药物性肝损伤不能预防，当药物性肝损伤发生时，停用化疗药物是唯一有效的治疗措施[7]。同时，2017年版《药物性肝损伤诊治指南》[8]推荐轻-中度肝细胞损伤型、混合型药物性肝损伤，炎症较重者可试用甘草酸制剂（甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等），未推荐甘草酸制剂用于预防性保肝治疗。但目前已有研究[9]显示第三代甘草酸制剂异甘草酸镁对乳腺癌患者化疗产生的化疗药物性肝损伤具有较好的预防作用，可提高乳腺癌患者化疗的安全性。

同时，关于抗肿瘤药物化疗预防性保肝治疗的临床研究也有一些文献报道，但结果也存在不一致性。一项异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化疗相关性急性肝损伤的前瞻性、随机对照、多中心的临床协作研究[10]，在广泛人群中观察、评价异甘草酸镁的预防作用，结果显示，在此研究中未使用异甘草酸镁组，抗肿瘤化疗相关性肝损伤的发生率高达62.63%，而使用异甘草酸镁注射液的试验组肝损伤的发生率为52.81%，降低了9.82%（P=0.0004）。进一步提示异甘草酸镁注射液与化疗药物同时应用，能够预防抗肿瘤化疗药物相关性急性肝损伤，明显降低其发生率和其严重程度。而另一项临床研究[7]通过比较使用AC（阿霉素60mg/m2，环磷酰胺600mg/m2，d1，静推，每3周重复）或T方案（多西他赛100mg/m2，d1，静滴，每3周重复）化疗，同时使用保肝药及未使用保肝药的乳腺癌术后患者药物性肝损伤的发生率，结果显示化疗结束后，还原型谷胱甘肽组、异甘草酸镁组和对照组药物性肝损伤发生率三组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），并得出结论对于AC或T方案化疗、体力状况评分0-2分，且无肝炎病毒感染、无肝脏转移的乳腺癌患者，预防性保肝治疗可能未能获益。

甘草酸单铵半胱氨酸的适用人群包括成人、儿童和老年患者，其肝损伤临床疗效高，且用药安全[11-12]。经济学研究显示协议价下的甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液是一种安全、有效、经济的治疗病毒性肝炎患者肝功能异常的降酶护肝药物[13]。研究结果表明，乳腺癌术后患者化疗期间使用甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液预防保肝治疗，与未用保肝药物相比，患者肝损伤的发生率减少、严重程度减轻以及药物不良反应发生情况不变，为化疗的同时需预防性应用保护肝脏药物提供临床依据，可改善肿瘤患者的生存率，提高患者的生活质量，同时减轻患者、家庭以及社会的医疗经济负担，节约医疗成本。