心肌淀粉样变在心肌肥厚患者中的检出率及临床特点与预后分析

秦莹，孙筱璐，蒋文，王东，毛懿，张沫，许连军，王丽梅，李剑，宋雷，康连鸣

心肌淀粉样变（CA）是由于错误折叠的前体蛋白构成不溶性纤维蛋白在心肌组织中沉积所致，根据前体蛋白成分进行分型，最常见的类型为免疫球蛋白轻链型心肌淀粉样变（AL-CA）和转甲状腺素蛋白型心肌淀粉样变（ATTR-CA）[1]。由于CA 临床表现缺乏特异性，易漏诊及误诊。然而，未经治疗的AL-CA 平均生存期不足6 个月[2]，ATTR-CA 平均生存期仅3.60～4.75 年[3]，明显短于以心肌肥厚为主要表现的其他心肌病；同时，随着有效药物的出现，CA 的早期诊断及个体化治疗具有重要意义。本研究回顾性分析了中国医学科学院阜外医院心肌病病区收治的心肌肥厚患者中确诊的CA 患者，总结临床表现、辅助检查等特点，并进行随访，以期为提高对该病的早期诊断和预后评估提供支持。

1 资料与方法

研究对象：回顾性收集2020 年4 月至2021 年1 月因心肌肥厚在我院心肌病病区住院的373 例患者中最终诊断为CA 的21 例患者，所有患者均经组织病理确诊。本研究中心肌肥厚定义为超声心动图测量的室间隔或左心室室壁厚度≥ 15 mm，且排除负荷增加继发的左心室壁增厚，如高血压、主动脉瓣狭窄等。病例资料收集及电话随访均获得中国医学科学院阜外医院伦理委员会审批。

CA 的诊断标准[4-5]：心内膜心肌活检（EMB）病理通过刚果红染色证实淀粉样物质沉积，诊断为CA；或心外器官活检（如骨髓、皮肤等）组织病理证实淀粉样物质沉积，超声心动图或心脏磁共振成像（CMR）提示有心肌受累表现，且无其他原因可解释左心室肥厚，诊断为CA。进一步进行免疫组化、免疫电镜或质谱分析鉴别淀粉样物质类型，若为转甲状腺素蛋白（TTR）则诊断为ATTR-CA，若为免疫球蛋白轻链则诊断为AL-CA。

资料收集：性别、年龄、症状、NYHA 心功能分级。辅助检查：高敏心肌肌钙蛋白I 及T（hs-cTnI、hs-cTnT）、N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）、胆红素、尿酸、24 小时动态血压监测、24 小时动态心电图。（1）游离轻链及免疫固定电泳：应用HYDRASYS-2、Immage-800 仪器采用电泳法、免疫比浊法进行血清免疫蛋白固定电泳及尿本周蛋白电泳，并测定血清κ、λ 型游离轻链浓度（FLC）。（2）心电图：分析患者的心律、传导阻滞、假性病理性Q 波、胸前导联R 波递增不良、QRS 低电压（定义为肢体导联QRS 波电压绝对值≤0.5 mV 或胸前导联≤1 mV）。（3）超声心动图：采用 Philips iE33 或 EPIC 7 彩色多普勒超声诊断仪，S5-1 探头，常规经胸测量各项指标，采用双平面Simpson 法测量左心室射血分数（LVEF）。（4）CMR：采用德国 Siemens Magnetom Avanto 1.5 T 或飞利浦 Ingenia 3.0 T 超导 MR 仪，进行心脏常规扫描，测量左右心房、心室内径及室壁厚度。延迟增强（LGE）扫描经肘静脉注入钆喷酸葡胺（Gd-DTPA），10～15 min 后采用相位敏感反转恢复（PSIR）序列行LGE 成像，全面评价心脏形态、功能和灌注。（5）病理活检：患者签署知情同意后，病理活检取材部位为心肌、骨髓、皮肤等。取病理组织1～2 mm33～6 块置于4%甲醛溶液中固定，制片后经苏木素-伊红（HE）染色和刚果红染色。阳性为刚果红染色呈砖红色、偏振光下呈特征性的苹果绿。阳性者进行免疫组织化学方法检测常见淀粉样物质包括TTR（抗体：Abcam 公司 Ab92469，英国）、免疫球蛋白λ 轻链、κ 轻链、载脂蛋白（Apo）AⅠ、Apo A Ⅱ、Apo A Ⅳ、淀粉样物质（AA）在组织中的表达。对免疫组化与血清轻链结果不匹配者行免疫荧光法和（或）激光显微切割联合质谱蛋白质学方法鉴定蛋白性质。

分期：AL-CA 梅奥2012 分期标准，按照患者具有以下危险因素的数量（0～3 个）将其分为Ⅰ～Ⅳ期 ：NT-proBNP ≥1 800 ng/L、cTnT ≥0.025 mg/L、血清 FLC 差值（dFLC，异常FLC 减去正常FLC）≥180 mg/L[6]。ATTR-CA 分期标准，按照患者具有以下危险因素的数量（0～2 个）将其分为Ⅰ～Ⅲ期：NT-proBNP ≥3 000 ng/L、cTnT ≥0.05 mg/L[3]。

随访：2021 年2 月1 日对所有患者进行电话随访，记录患者的生存状况。

统计学方法：采用SPSS 23.0 软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示；非正态分布的计量资料以中位数（P25，P75）表示。计数资料以频数（%）表示。总生存 时间定义为自诊断日至末次随访或任何原因死亡的时间，采用寿命表计算。采用Cox 比例风险回归模型进行单因素和多因素的分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

入选心肌肥厚患者共373 例，其中确诊CA 患者21 例（5.6%），包括AL-CA 19 例（5.1%），ATTRCA 2 例（0.5%）。诊断依据及分型见表1。

表1 373 例心肌肥厚患者中CA 的检出率及分型[例(%)]

21 例CA 患者的一般情况和实验室检查指标（表2）：21 例CA 患者中，男性17 例（81.0%），平均年龄（58.2±9.2）岁，临床症状包括胸闷、气短19 例（90.5%）、晕厥5 例（23.8%）、下肢浮肿4 例（19.1%），脑栓塞2 例（9.5%）。自发病至确诊病程7（6，13）个月。NYHA 心功能Ⅱ级4 例（19.1%），Ⅲ级13 例（61.9%），Ⅳ级4 例（19.1%）。患者血压偏低，平均血压103/68 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。AL-CA 患者根据梅奥2012 分期标准，Ⅲ期7 例（36.8%），Ⅳ期11 例（57.9%）。2 例ATTR-CA分期均为Ⅱ期。图1 为1 例CA 患者的辅助检查结果，心电图提示肢体导联QRS 低电压，胸前导联R 波递增不良；CMR 提示心内膜弥漫延迟强化；心肌活检提示淀粉样物质沉积。

图1 1 例ATTR-CA 患者的心电图、心脏磁共振成像及心肌活检病理表现

表2 21 例心肌淀粉样变患者的一般情况和实验室检查指标

21 例患者心电图特征（表3）：以肢体导联QRS低电压（16 例，76.2%）、胸前导联R 波递增不良（15例，71.4%）、假性病理性Q 波（12 例，57.1%）为主要表现；合并房性心律失常多见，其中合并心房颤动4 例（19.1%）、房性心动过速11 例（52.4%）；合并短阵室性心动过速8 例（38.1%）。

表3 21 例心肌淀粉样变患者的心电图特点和动态心电图结果[例（%）]

21 例患者超声心动图特征（表4）：CA 患者心房增大，双侧心房均增大者13 例（61.9%），16 例（76.2%）患者左心室舒张末期内径正常，室间隔最大厚度及左心室后壁厚度分别（16.9 ±3.4）mm 及（14.8±2.7）mm，所有患者舒张早期二尖瓣血流峰值速度与舒张早期组织多普勒二尖瓣环平均峰值速度比值（E/e′）≥13；16 例（76.2%）可见心包积液。

表4 21 例心肌淀粉样变患者的超声心动图结果（）

表4 21 例心肌淀粉样变患者的超声心动图结果（）

注：E/e’:舒张早期二尖瓣血流峰值速度与舒张早期组织多普勒二尖瓣环平均峰值速度比值

21 例患者CMR 特征（表5）：21 例患者均完善CMR 平扫及LGE 扫描，测得的室间隔最大厚度为（18.3±2.7）mm，左心室舒张末期容积指数（69.3±9.1）ml/m2，LGE 扫描提示，所有患者均有心内膜弥漫延迟强化，20 例（95.2%）患者双侧心室均出现延迟强化，18 例（85.7%）患者心房亦出现延迟强化。

表5 21 例心肌淀粉样变患者的心脏磁共振成像结果（）

表5 21 例心肌淀粉样变患者的心脏磁共振成像结果（）

治疗与随访：AL-CA 中，有16 例（84.2%）AL-CA 前往血液科接受硼替佐米-地塞米松化疗，其余3 例因个人原因未继续治疗。1 例ATTR-CA 患者确诊后开始服用氯苯唑酸，另1 例ATTR-CA 患者因个人原因未服用。中位随访3.1（1.8，6.4）个月，7 例（33.3%）死亡，均为AL-CA。自确诊CA 开始计算，中位总生存时间为7 个月（图2）。AL-CA 患者中，死亡患者与非死亡患者间超声心动图左心房内径差异有统计学意义[（46.0±5.3）mm vs.（40.9±5.8）mm，P=0.032]，其他指标如年龄、性别、分期、病程、NYHA 心功能分级、NT-proBNP、LVEF、室壁厚度等差异均无统计学意义。经Cox 回归分析，校正年龄、性别后，超声心动图左心房前后径仍是AL-CA 患者死亡的独立预测因素（HR=1.20，95%CI：1.01～1.44，P=0.042）。

图2 21 例心肌淀粉样变患者的生存曲线

3 讨论

目前认为心肌病不是一种罕见病，患者人数庞大。中国医学科学院阜外医院2019 年的肥厚型心肌病（HCM）和限制性心肌病（RCM）年就诊数已接近9 000 例，并呈明显的逐年增长趋势。其中HCM 从2016 年起即已超过扩张型心肌病，成为门诊和住院最常见的心肌病类型[7]。RCM 为一类表现为限制性舒张功能障碍而心室腔和收缩功能接近正常的心肌病，心肌可出现肥厚，CA 为RCM 病理类型之一。本中心在10 个月时间内经组织病理学检查确诊了21 例CA，研究发现CA 在心肌肥厚住院患者中比例高达5.6%，其中AL-CA 患者占5.1%（19/373），ATTR-CA 患者占0.5%（2/373）。本研究中所有患者均完善CMR 检查、血尿游离轻链及免疫固定电泳检查，16 例（84.2%）的AL-CA 患者予硼替佐米-地塞米松化疗，1 例ATTR-CA 患者予氯苯唑酸治疗。这部分患者中位总生存时间仅7 个月。提示CA 并不罕见，且病死率极高，因此应当重视在心肌肥厚患者中CA 的筛查。

一项横断面调查显示，在最初诊断为HCM 的患者中，通过基因检测发现有5%为ATTRm-CA[8]；本研究中通过临床排查373 例心肌肥厚患者中诊断CA 为21 例（5.6%），ATTRm-CA 1 例；均提示心肌肥厚中需重视CA 的检出。大多数CA 是由浆细胞增殖并分泌的免疫球蛋白轻链和衰老或TTR 基因突变产生的ATTR 异常四聚体在心肌间质沉积引起[1]。淀粉样物质可以引起心脏形态改变，左心室壁增厚是典型的形态学表现，因此常误诊为HCM。然而事实上，其左心室质量的增加是由浸润性淀粉样变性过程引起的，而不是心肌细胞数量或大小的有效生长，且淀粉样物质浸润会引起正常心肌细胞通过氧化及凋亡逐渐减少，影响心脏收缩舒张功能，这是CA 患者出现临床症状、心电图、超声心动图及CMR 检查特点的病理生理基础[1]。与HCM 的高动力状态、心电图QRS 波高电压相反，CA 患者心电图常表现为QRS 低电压，本研究中16 例（76.2%）CA 患者心电图有该特点。因此，淀粉样变为“假性肥厚型心肌病”，需注意鉴别。CA 患者的室壁肥厚方式中，既往的观点认为患者一般为左心室向心对称性肥厚，Fontana 等[9]和Pozo 等[10]研究发现可以是向心性或偏心性左心室肥厚，也可以是对称性或非对称性肥厚，且右心室壁增厚也十分常见。Martinez 等[11]进一步研究不同类型的CA 患者，发现ATTR-CA 患者室间隔肥厚程度比AL-CA 更为明显，分别为（21±4）mm 和（17±4）mm，且ATTRCA 中79%为非对称左心室肥厚，AL-CA 患者中68%为对称性左心室肥厚。本组患者经CMR 检查后发现，ATTR-CA 中50%为非对称性左心室肥厚，但例数较少；AL-CA 患者73.6%为对称性左心室肥厚，与上述结果一致。

本组患者的发病年龄较晚（58.2±9.2）岁，男性多见（81.0%），81.0%入院时NYHA 心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级，就诊主诉主要为胸闷、气短（90.5%），晕厥（23.8%），浮肿（19.1%）等心功能不全表现。但这些临床表现常缺乏特异性，需结合辅助检查和病理活检进行综合考虑。如前所述，心电图QRS 低电压、胸导R 波递增不良和假性病理性Q 波在本研究中比例分别为76.2%、71.4%、57.1%。Mussinelli 等[12]对300 多例AL-CA 患者的研究显示，QRS 低电压发生率为66.52%。Cyrille 等[13]研究显示低电压与不良预后相关。需注意，室壁肥厚伴有低电压对诊断CA 有一定的价值，但没有低电压并不能除外CA。其他非特异性心电图表现包括心房颤动、传导系统病变和室性期前收缩。

本组患者的超声心动图可见室间隔及左心室后壁均增厚，LVEF 正常[（56.5±9.3）%]，左心室心腔大小正常，全部患者存在舒张功能减低。13 例（61.9%）出现双心房增大，16 例（76.2%）出现心包积液。此外，二维斑点追踪成像日益受到关注，若整体纵向应变受损而心尖部正常，为比较特异性的表现，有助于鉴别CA 与其他疾病，这与淀粉样纤维最易沉积在心脏基底部有关[14]。

本研究中CA 患者在CMR 检查中表现为双心房增大、左心室舒张末期容积下降、多浆膜腔积液，LGE 显像示弥漫延迟强化，早期位于心内膜下，随疾病进展显示透壁性强化，多数患者双侧心室、心房亦出现延迟强化[12]。而HCM 常表现为肥厚心肌内局灶性或斑片状强化，可进行鉴别；RCM 中的其他类型心肌病，如心脏结节病可表现为局灶性增强炎性水肿或条状灶状延迟强化，血色素性心肌病核磁表现为铁沉积导致T2 弛豫时间下降。LGE 可用于诊断CA，同时也可以提示淀粉样物质的分布情况，与预后相关[15]。研究发现LGE-CMR 诊断CA 的灵敏度为80%、特异度94%、阳性预测值92%、阴性预测值85%[16]，有重要诊断价值，并且T1 mapping 技术能够尽早评估淀粉样物质在心脏的负荷、检测疾病的进展和预后[17]。由于EBM 为侵入性有创操作，无创诊断技术筛查和诊断CA 是目前CA 研究领域的热点，除CMR 外，放射性核素显像备受关注，研究表明，99Tcm-PYP 核素显像诊断ATTR-CA 的灵敏度和特异度分别高达99% 和86%，若血单克隆免疫球蛋白阴性，其诊断特异度达100%[18-19]。

在现代治疗方式下，HCM 的年死亡率已降至0.5%，许多患者没有显著的临床症状和不良事件，不需要重大治疗干预即具有正常或延长的寿命[20]。而未经治疗的AL-CA 平均生存期仅不足6 个月[2]，ATTR-CA 平均生存期仅2.5～4.8 年[3，21-22]。常规治疗心力衰竭的药物对于CA 疗效不佳，抑制前体蛋白合成或清除淀粉样物质才能从源头上治疗CA：对于AL-CA 采用抗浆细胞治疗抑制异常蛋白轻链的生成，如硼替佐米、类固醇、免疫抑制调节剂包括环磷酰胺、沙利度胺、来那度胺等，以及自体干细胞移植治疗，新药如特异性结合免疫球蛋白轻链的单克隆抗体正在临床试验阶段；针对ATTR 的新型药物可通过稳定TTR 四聚体结构或防止肝脏产生TTR蛋白来减缓ATTR 进展，氯苯唑酸已被国家药品监督管理局批准用于成人野生型或基因突变型ATTRCA，可以减少心血管死亡及心血管相关住院[23-24]。因此，在心肌肥厚患者中，将CA 患者早期识别、诊断、分型和实施适当的治疗有助于患者的获益。

根据NT-proBNP、cTnT、血清 FLC 差值（AL-CA）可进行CA 分期，早期患者的治疗反应更好。本组AL-CA 患者转诊至我院就诊时已多属晚期，按照梅奥2012 分期标准，Ⅲ期占36.8%，Ⅳ期占57.9%，中位随访时间3.1（1.8，6.4）个月，7 例（33.3%）死亡，均为AL-CA 患者，中位总生存时间为7 个月，与文献报道一致[7，25]。经Cox 回归分析，校正年龄、性别后，左心房前后径仍是AL-CA 患者死亡的独立预测因素（HR=1.20，95%CI：1.01～1.44，P=0.042），可能与左心房增大反映舒张功能障碍的严重程度和病程，以及左心房压力增高有关，然而本研究病例数较少，还需扩大样本量进行验证。

本研究存在一定的局限性：由于组织活检为有创检查，本研究并未对所有心肌肥厚患者均进行组织活检，仅对心电图或超声心动图等资料与肥厚型心肌病特点不符合时进行CA 筛查，因此可能低估CA 实际比例；此外，本研究为单中心、小样本的回顾性观察研究，未来需要对不同类型心肌淀粉样患者进一步扩大样本量、延长随访时间的前瞻性研究进一步探索。

综上，在心肌肥厚患者中，CA 并不罕见，且预后极差，应当充分重视心肌肥厚患者中CA 的识别。对于室壁肥厚但心电图呈肢导低电压，影像学提示双心房增大及心包积液，CMR 呈心内膜下弥漫性延迟强化者，需警惕CA，进一步结合活检、核素显像等方法进行鉴别诊断，实施适当的治疗。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突