人免疫球蛋白与阿昔洛韦治疗病毒性脑膜炎疗效分析

师卫中

（河南省平顶山市郏县中医院脑病一科 郏县467100）

病毒性脑膜炎是儿童常见的一种中枢神经系统感染性疾病，该病可由多种病毒引发[1]。多数轻症的病毒性脑膜炎患儿可自行缓解，然而脑膜炎可在不同脑区积累，造成患儿出现局限性神经系统体征，病情严重者甚至会遗留神经系统后遗症[2]。病毒性脑膜炎的发病机制尚未完全阐释清楚，其中神经系统感染及免疫功能降低与该病的发生密切相关[3~4]。目前，病毒性脑膜炎的治疗主要以抗病毒治疗为主，阿昔洛韦为常用药物，其作为嘌呤核苷类似物，具有良好的抗病毒作用，然而有研究发现阿昔洛韦的抗病毒谱较窄，长期应用可出现抗药性[5~6]。相关报道指出，由于患儿的年龄因素，机体的免疫功能较差，故若能给予患儿相应的提高免疫力药物，对提高治疗效果、改善患儿病情大有裨益[7]。本研究探究人免疫球蛋白联合阿昔洛韦治疗病毒性脑膜炎的疗效及安全性。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取医院2018年1月至2020年1月接诊的120例病毒性脑膜炎患儿为研究对象，随机分为试验组与对照组，各60例。试验组年龄3~13岁，平均（6.12±1.54）岁；对照组年龄4~13岁，平均（5.98±1.02）岁。两组一般资料对比，差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。见表1。纳入标准：（1）符合病毒性脑膜炎诊断标准；（2）经脑电图、病毒学等检查确诊；（3）发病至就诊时间短于7 d；（4）年龄低于14岁；（5）无免疫系统疾病；（6）家长对本研究内容知情并签署知情同意书。排除标准：（1）结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎；（2）严重心、肝、肾功能异常；（3）合并其他神经系统损伤；（4）对人免疫球蛋白、阿昔洛韦过敏；（5）依从性较低；（6）临床资料不完整。本研究经医院医学伦理委员会批准[伦理批号：2017审（021）号]。

表1 两组基线资料比较（ ±s）

表1 两组基线资料比较（ ±s）

因素 试验组（n=60）对照组（n=60） χ2/t P性别（例）0.301 0.583年龄（岁）体质量指数（kg/m2）心率（次/min）病程（d）严重程度（例）男女 轻症0.334 0.397 1.016 0.902 0.635 0.739 0.692 0.312 0.369 0.426重症33（55.00）27（45.00）4.58±1.29 20.31±3.14 85.64±2.89 2.76±0.44 44（73.33）16（26.67）30（50.00）30（50.00）4.66±1.33 20.54±3.20 86.18±2.93 2.83±0.41 40（66.67）20（33.33）

1.2 治疗方法两组患儿均给予相同的常规治疗，包括降低颅内压，维持水、电解质平衡，抗病毒等基础治疗。在此基础上对照组采用阿昔洛韦治疗。阿昔洛韦片（国药准字H20057410）口服，1次0.4 g，3次/d，共5 d。试验组采用人免疫球蛋白联合阿昔洛韦治疗。静注人免疫球蛋白（国药准字S10980061）100~400 mg/（kg·d），溶于5%葡萄糖静脉滴注。阿昔洛韦用法、用量同对照组。连续治疗3 d。

1.3 观察指标（1）对比两组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+（流式细胞术）水平；血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、降钙素基因相关肽（CGRP）（酶联法检测）水平。（2）对比两组症状（高热、头痛、意识障碍）恢复时间。（3）对比两组治疗前后致炎因子水平，包括白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）。（4）对比两组不良反应发生情况。（5）临床疗效。评价标准：治疗后高热消退，头痛、意识障碍等症状消失，脑电图正常为显效；治疗后临床症状部分缓解，脑电图部分正常，伴有轻微并发症为有效；治疗后症状无明显改善或出现加重为无效。

1.4 统计学分析数据分析采用SPSS19.0软件。计数资料用[例（%）]表示，采用χ2检验；计量资料用（±s）表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较试验组显效34例，有效20例，无效6例，总有效率为90.00%；对照组显效24例，有效20例，无效16例，总有效率为73.33%。试验组总有效率高于对照组（χ2=5.566，P=0.018）。

2.2 两组症状恢复时间比较试验组头痛、高热及意识障碍等恢复时间短于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组症状恢复时间比较（d， ±s）

表2 两组症状恢复时间比较（d， ±s）

组别 n 头痛 高热 意识障碍试验组对照组t P 60 60 4.36±0.51 6.38±0.64 19.120 0.000 3.55±0.52 5.33±0.60 17.366 0.000 5.35±0.66 7.39±0.83 14.901 0.000

2.3 两组血清指标比较治疗前，两组血清水平比较无显著差异（P＞0.05）；治疗后，两组较治疗前降低，且试验组均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清指标水平比较（ ±s）

组别 n VEGF（ng/L）治疗前 治疗后MMP-2（ng/ml）治疗前 治疗后试验组对照组t P 60 60 50.31±8.53 49.90±8.25 0.268 0.790 26.43±4.52 37.48±6.32 11.016 0.000 588.38±76.50 590.21±78.45 0.129 0.897 270.84±43.21 335.72±43.09 8.236 0.000 CGRP（ng/ml）治疗前 治疗后62.34±10.23 61.58±11.10 0.390 0.697 34.27±5.58 45.26±6.21 10.197 0.000

2.4 两组免疫功能指标比较治疗前，两组免疫指标水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CD3+、CD4+水平较治疗前升高，CD8+水平较治疗前降低，且试验组治疗后CD3+、CD4+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组免疫功能指标水平比较（%， ±s）

表4 两组免疫功能指标水平比较（%， ±s）

组别 n CD3+ 治疗前 治疗后CD4+ 治疗前 治疗后试验组对照组t P 60 60 41.03±3.71 41.10±3.44 0.107 0.915 47.89±4.20 43.98±4.31 5.033 0.000 33.24±3.74 33.41±3.57 0.255 0.799 40.22±2.24 36.67±2.34 3.467 0.001 CD8+ 治疗前 治疗后38.32±2.23 37.86±2.19 0.519 0.605 31.38±2.23 34.56±2.27 3.931 0.000

2.5 两组致炎因子水平比较治疗前，两组致炎因子水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组IL-6、TNF-α、CRP水平均较治疗前降低，且试验组低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组致炎因子水平比较（ ±s）

表5 两组致炎因子水平比较（ ±s）

组别 n IL-6（ng/L）治疗前 治疗后试验组对照组t P 60 60 19.01±3.04 18.77±3.01 0.435 0.665 8.24±1.05 13.34±1.99 17.557 0.000 TNF-α（ng/L）治疗前 治疗后84.81±9.42 85.02±9.57 0.121 0.904 17.21±8.21 47.62±9.31 18.977 0.000 CRP（mg/L）治疗前 治疗后12.01±0.61 11.82±0.78 1.486 0.139 5.15±0.33 7.76±0.52 32.826 0.000

2.6 两组不良反应发生情况比较试验组治疗期间出现腹痛2例，恶心2例，皮疹1例，不良反应发生率为8.33%。对照组治疗期间出现腹痛3例，肝功能异常1例，不良反应发生率为6.67%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.139，P= 0.709）。

3 讨论

病毒性脑膜炎是一种由多种病毒感染引起的神经系统损伤性疾病，多在儿童时期发病[8]。机体感染病毒后，可通过血脑屏障侵入中枢神经系统，造成脑实质的坏死，最终导致病毒性脑膜炎的发生[9~10]。该疾病是由多种病毒导致的感染性疾病，具有发病快、致残率较高以及致死率较高的特点，一般表现为脑膜刺激征，脑脊液出现白细胞数值上升，且当中以淋巴细胞为主。病毒通过肠道、呼吸道到达人体，并进入淋巴系统增殖，进而产生对病毒的免疫反应，损害患儿髓鞘、血管，并伤及周围的脑组织，通常患儿会出现发热、头痛、惊厥、无力等症状。该疾病患者多数为儿童，若未能及时给予有效救治后果严重，病毒可能会伤害到脑实质，或累及脑干，一些患儿会产生神经系统后遗症，对患儿生命安全产生严重威胁。因此，当患儿发病后需要及时进行治疗，减轻症状，改善脑水肿，以改善预后。有关研究表明，该疾病的发生与病毒种类有关，同时与免疫功能较低有一定关系。

目前，临床对于该疾病的治疗主要以抗病毒为主，并减少神经功能损伤，降低患儿炎症反应，可以有效地降低患儿致残率以及致死率。随着医疗水平的进步，病毒性脑膜炎的相关研究也有所进展，并在临床上得到更多的重视。T淋巴细胞亚群以及细胞因子会使患儿炎症程度加深。因此，在治疗中应当对患儿的免疫能力进行调节，以此减小免疫病理损伤，改善预后。免疫球蛋白对于病毒感染疾病以及细菌感染疾病都有较好的治疗作用，可以直接杀死病毒，并中和病毒毒素。

若人体T淋巴细胞亚群出现变化，其中的CD3+、CD4+及CD8+水平异常时，说明免疫功能发生了异常，正处于抑制状态。同时，也会引起体内T细胞亚群出现变化，如Th1、Th2失衡，导致细胞因子网络变化，进一步引起免疫功能受损。CRP是人体受到微生物入侵，或人体组织损伤导致炎症时，合成的急性时相蛋白。TNF-琢能够释放免疫介质，进而形成脑水肿，并引起脑缺血炎症反应，与中枢神经系统炎症；IL-6升高时会导致免疫性损伤，能够调节人体的免疫应答。

治疗病毒性脑膜炎时，阿昔洛韦是常用的抗病毒药物，由于对病毒可产生亲和力，因此能够对病毒起到很好的抑制作用，如单纯性疱疹病毒、巨细胞病毒等。药物进入机体后可被活化为阿昔洛韦三磷酸酯，进而对病毒DNA的转录造成干扰，达到杀灭病毒的作用。不过单纯使用阿昔洛韦效果不显著，因此在治疗上可以与其他药物联合使用，增加治疗效果。人免疫球蛋白从健康人血浆中分离得到，对人体无毒副作用，是一种天然抗体，可对多种病毒以及细菌产生作用，拥有独特抗原系统，能够抑制致病因子，防止病毒补体结合，并抑制Fc受体，清理人体中的病原微生物，提升T细胞功能，维护人体免疫系统，帮助髓鞘再生，进而缓解患儿临床症状。静脉输注的免疫球蛋白中95%以上为人免疫球蛋白，来源于健康人群的血浆，经过低温乙醇蛋白分离法制成，期间需要血浆进行分离，并需要病毒灭活处理。此前有课题组利用人免疫球蛋白与辅酶Q10治疗病毒性脑膜炎，取得较好的效果，脑电图检查显示得到明显改善。但关于阿昔洛韦与人免疫球蛋白合用治疗病毒性脑膜炎的报道相对较少。

本研究结果显示，阿昔洛韦联合人免疫球蛋白的治疗组患儿总有效率明显高于阿昔洛韦单用治疗患儿。试验组患儿头痛、意识障碍及高热等症状好转时间更短，表明联合用免疫球蛋白有助于提升患儿的免疫能力，有利于患儿自身发挥对病毒的杀伤作用。本研究试验组患儿上述指标水平明显低于单用阿昔洛韦患儿，表明阿昔洛韦与人免疫球蛋白合用对炎症反应的抑制作用更强。T淋巴细胞介导的细胞免疫功能低下在病毒性脑膜炎的发病过程扮演重要角色，主要为与病毒感染相关的T淋巴细胞功能失衡。既往研究发现，病毒性脑膜炎患儿的CD4+、CD8+水平异常。本研究发现治疗后试验组患儿T淋巴细胞水平的改善程度优于对照组，提示试验组患儿的免疫功能得到了明显提升。监测两组治疗期间药物相关不良反应发现，两组发生率无明显差异，表明阿昔洛韦与人免疫球蛋白合用的安全性尚可。