长期联合应用拉米夫定和阿德福韦酯后转换为替诺福韦治疗乙型肝炎肝硬化患者的效果观察

陈尚军 张继 谢虎生

乙型肝炎在我国具有较高发病率，是由乙型肝炎病毒引起的一种传染病，严重者可发展为肝硬化，患者主要临床表现为乏力、食欲骤减、贫血、水肿等，严重影响其生活质量[1]。临床上一般采用持续抗病毒方式进行治疗，如拉米夫定联合阿德福韦酯等药物，可延长患者生存期，在一定程度上起到提高其生存质量作用，但长期使用容易出现耐药情况，且阿德福韦酯存在一定肾毒性，长期使用不利于患者预后[2-3]。替诺福韦作为鸟嘌呤核苷酸类似物，对乙型肝炎病毒复制具有强大的抑制作用，且其耐药率低，目前被广泛运用于治疗乙肝疾病[4]。但对长期联合应用拉米夫定和阿德福韦酯治疗的乙型肝炎肝硬化患者临床效果尚不十分明确。本研究将探究长期联合应用拉米夫定和阿德福韦酯后转换为替诺福韦治疗乙型肝炎肝硬化患者的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月-2020年6月中国人民解放军东部战区海军医院收治的94例均已接受拉米夫定联合阿德福韦酯治疗5年以上乙型肝炎肝硬化患者。纳入标准：（1）符合文献[5]乙型肝炎肝硬化相关临床诊断标准；（2）无精神相关疾病史。排除标准：（1）肾功能不全；（2）心脏相关疾病；（3）对本研究使用药物过敏。按照随机数字表法分为对照组（n=47）和观察组（n=47）。对照组男31例，女16例；年龄25～62岁，平均（38.51±11.09）岁；病程5～12年，平均（8.27±1.34）年。观察组男30例，女17例；年龄24～65岁，平均（39.26±11.14）岁；病程5～13年，平均（8.43±1.28）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已经医院伦理委员会批准，患者均知情且同意本研究。

1.2 方法

对照组继续口服拉米夫定（生产厂家：福建广生堂药业股份有限公司，国药准字H20113025，规格：100 mg/片）1片/d+阿德福韦酯（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20060666，规格：10 mg/片）1片/d进行治疗。观察组改用富马酸替诺福韦二吡呋酯片（生产厂家：Patheon Inc.，国药准字H20130589，300 mg/片）进行治疗，1次/d，1片/次。两组均持续治疗12个月。

1.3 观察指标及评价标准

（1）比较两组治疗前后HBV DNA水平和肝功能Child-Pugh评分。采用实时荧光定量PCR仪（购自美国ABI）检测患者血清HBV DNA水平。肝功能Child-Pugh总分5～15分，分值越低表明肝功能情况越好。（2）比较两组治疗前后肾功能指标，包括肾小球滤过率（eGFR）和血清肌酐（Cr）水平（采用购自库贝尔的全自动生化分析仪进行测定）。（3）比较两组治疗前后免疫功能指标。采用购自贝克曼库尔特的流式细胞仪检测患者调节性T细胞（Treg）和辅助性T细胞17（Th17）百分比。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 17.0统计学软件进行分析和处理，Child-Pugh评分等计量资料以（±s）表示，比较采用t检验；不良反应发生率等计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清HBV DNA和Child-Pugh评分比较

治疗前，两组HBV DNA和Child-Pugh评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组HBV DNA和Child-Pugh评分均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组治疗前后血清HBV DNA和Child-Pugh评分比较（±s）

表1 两组治疗前后血清HBV DNA和Child-Pugh评分比较（±s）

*与本组治疗前比较，P<0.05。

组别 HBV DNA（lg IU/ml）Child-Pugh评分（分）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=47） 4.23±1.31 2.48±0.75*11.36±2.31 6.82±1.38*对照组（n=47） 4.14±1.35 3.02±0.87*11.20±2.45 7.96±1.79*t值 0.328 3.223 0.326 3.458 P值 0.744 0.002 0.745 0.001

2.2 两组治疗前后肾功能指标比较

治疗前，两组eGFR和Cr比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，对照组eGFR低于治疗前，Cr高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，观察组eGFR高于对照组，Cr低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组治疗前后肾功能指标比较（±s）

表2 两组治疗前后肾功能指标比较（±s）

*与本组治疗前比较，P<0.05。

组别 eGFR[ml/（min·1.73 m2）]Cr（mg/dl）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=47） 100.69±12.57 103.81±11.62 0.83±0.08 0.80±0.09对照组（n=47） 100.26±12.49 94.32±13.86* 0.82±0.09 0.89±0.10*t值 0.166 3.597 0.569 4.586 P值 0.868 0.001 0.571 0.000

2.3 两组治疗前后免疫功能指标比较

治疗前，两组Treg和Th17水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组Treg、Th17均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组治疗前后免疫功能指标比较[%，（±s）]

表3 两组治疗前后免疫功能指标比较[%，（±s）]

*与本组治疗前比较，P<0.05。

组别 Treg Th17治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=47） 2.26±0.38 3.38±0.71*2.42±0.35 2.07±0.41*对照组（n=47） 2.31±0.39 3.02±0.54*2.37±0.39 1.79±0.29*t值 0.630 2.767 0.654 3.822 P值 0.531 0.007 0.515 0.000

2.4 两组治疗期间不良反应发生情况比较

对照组出现头痛1例、腹泻1例、恶心1例，不良反应率为6.38%（3/47）；观察组出现头痛2例、疼痛1例、疲劳1例，不良反应发生率为8.51%（4/47）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.154，P>0.05）。

3 讨论

乙型肝炎肝硬化多发展为门脉性肝硬化，高水平HBV DNA与肝硬化的发生发展密切相关[6-7]。因此，临床上主要采取抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化患者。拉米夫定和阿德福韦酯为临床上常用抗病毒药物，能有效缓解患者病情，拉米夫定和阿德福韦酯联合使用是为了减缓拉米夫定耐药性的发生，但该联合用药无法避免阿德福韦酯的副作用，阿德福韦酯长期服用可能会损伤肾功能[8]。因此，对于长期联合应用拉米夫定和阿德福韦酯治疗的乙型肝炎肝硬化患者，临床上需寻找一种更好的治疗方案。

有研究表明，替诺福韦对乙型肝炎病毒野生株有较强的抑制效果，且患者耐受性较高[9]。本研究将观察组改用替诺福韦进行治疗，结果发现：治疗后，两组HBV DNA和Child-Pugh评分均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。可见替诺福韦用于治疗乙型肝炎肝硬化患者，能进一步抑制病毒复制、改善患者肝功能。主要得益于替诺福韦中的活性成分替诺福韦双磷酸盐能通过直接竞争性地结合天然脱氧核糖底物来抑制病毒聚合酶，进而达到抑制病毒复制的作用；且该药能在一定程度上降低转氨酶，起到保护肝脏的作用，能进一步稳定患者病情。此外，由于阿德福韦酯存在潜在肾毒性，对照组患者长期使用此药物可能会对肾功能产生轻微损伤[11]。本研究结果中治疗后观察组的肾功能（eGFR、Cr）优于对照组，提示替诺福韦对肾功能也具有一定保护作用。进一步通过比较治疗期间两组不良反应发生情况，发现两组差异无统计学意义（P>0.05），表明替诺福韦治疗乙型肝炎肝硬化患者安全性良好。可能与该药通过口服后立刻被吸收，降解成活性物质，被肾小管主动运输及经肾小球过滤排泄，大约80%通过尿液排出，对肾功能损伤较少等有关。

Treg细胞能抑制其他细胞的免疫应答，起到维持机体免疫平衡及预防自身免疫病等的作用；Th17细胞能分泌产生IL-17A、肿瘤坏死因子-α等，过量Th17细胞会引发严重的自身免疫疾病。相关研究表明，乙型肝炎肝硬化会促使患者免疫功能出血紊乱的情况，具体表现外周血免疫细胞水平失衡，可能会减弱抗病毒临床治疗效果[12]。本研究结果中治疗后，观察组免疫功能指标（Treg、Th17）明显优于对照组。表明替诺福韦治疗乙型肝炎肝硬化患者可以进一步改善其免疫功能。主要是由于替诺福韦具有抗病毒强、耐药性低等优点，能最大程度抑制乙肝肝炎病毒的复制，进而致使Treg细胞参数升高；替诺福韦对机体内的DNA聚合酶α、β线粒体DNA聚合酶γ具有弱抑制作用，进而导致观察组的Th17细胞参数高于对照组；最终起到缓解肝组织的炎症，改善机体免疫应答。

综上所述，长期联合应用拉米夫定和阿德福韦酯后转换为替诺福韦治疗乙型肝炎肝硬化患者，能显著抑制病毒复制、改善患者肝功能和免疫功能，且对肾功能有保护作用，用药安全性良好。