儿童膝关节周围骨肉瘤保留骨骺生物重建的近期随访

戴志兵，孙亚超，麦尔旦江·麦合木提，江仁兵

(新疆医科大学附属肿瘤医院骨与软组织科，新疆 乌鲁木齐 830000)

骨肉瘤是儿童、青少年最为常见的骨原发恶性肿瘤[1]，膝关节周围干骺端是骨肉瘤最好发部位。20世纪骨肉瘤患者往往接受截肢手术且生存率低。随着化疗、影像、手术技术的进展，目前骨肉瘤5年生存率已达到60%～70%[2]，绝大多数儿童骨肉瘤患者可接受保肢治疗。肿瘤切除后重建的方式较多，例如关节假体、大段同种异体骨、膜诱导技术、骨搬移、灭活再植等。儿童骨骺切除会导致后期患肢短缩、关节畸形，甚至出现严重跛行和代偿性脊柱侧凸[3-4]。所以儿童骨骺的保留重建是目前研究的热点。回顾2019年1月至2020年9月新疆医科大学附属肿瘤医院骨与软组织科保留儿童膝关节骨骺采用自体骨液氮灭活结合带血管腓骨移植重建的5例骨肉瘤患者，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共5例患者，男3例，女2例；年龄8～14岁，平均(11.6±2.6)岁。主诉膝关节周围疼痛，夜间疼痛明显，活动后加重。查体可见股骨下段或胫骨上段肿块，按压时疼痛明显。完善X线、CT、MRI、ECT检查，肿瘤位于股骨2例，胫骨3例，远处均无转移，术前活检均为普通型骨肉瘤，参照Enneking分期均为ⅡB期。MRI均可见髓腔内肿瘤边缘距离骺板≥1 cm，根据San-Julian分类[5]属于I型或Ⅱ型，均可保留骨骺。行术前新辅助化疗+手术+术后辅助化疗治疗，术前新辅助化疗均敏感，化疗期间未出现病理性骨折。向患者家属交代各种重建方法优劣，其同意行保留骨骺自体骨液氮灭活结合带血管腓骨移植的手术方法。术前新辅助化疗AP(阿霉素+顺铂)方案四次，药物剂量为阿霉素80 mg/m2，顺铂100 mg/m2。术后辅助化疗AP、异环磷酰胺、甲氨蝶呤交替使用4个周期，药物剂量阿霉素80 mg/m2，顺铂100 mg/m2，异环磷酰胺12 g/m2，甲氨蝶呤12 g/m2。

1.2 手术方法

1.2.1 股骨肿瘤 取大腿内侧切口，一并切除穿刺通道，保留股四头肌腱，游离出股动静脉，将股中间肌及部分股内侧肌同肿瘤一并切除。1例股骨骨肉瘤近端距肿瘤3 cm处截骨，远端距骺线0.5 cm处截骨。1例股骨骨肉瘤病灶长约30 cm，接近股骨上下两端骨骺，近端距骺线0.5 cm截骨，保留部分大、小转子骨骺，远端距骺线2 cm处截骨。将近端、远端髓腔标本送快速冰冻，病理均未见肿瘤，软组织切缘也为阴性。将瘤骨表面及髓腔内肿瘤及软组织彻底切除，切除反应骨只保留正常骨皮质，自体骨液氮灭活30 min复温20 min后备用。取同侧带血管蒂腓骨，所取长度比瘤段长2～3 cm，将带血管腓骨套入股骨与股深动脉分支吻合然后双钢板固定。1例股骨骨肉瘤患者瘤骨较长并有前弓，带血管腓骨无法套入股骨髓腔，先将腓骨插入股骨远端髓腔1 cm，再将自体灭活骨纵向剖开，将两半股骨皮质包裹腓骨，用钢丝捆扎后双钢板固定。

1.2.2 胫骨肿瘤 取胫骨前内侧切口，切除穿刺通道，向内后方牵拉腓肠肌、比目鱼肌，游离出胫后动静脉及胫神经，肿瘤外保留一层正常软组织袖，游离外侧肌群，远端距肿瘤3 cm截骨，近端距骨骺0.5～2.0 cm截骨，可保留部分或全部髌韧带附着点。提起瘤段，切断后方的肌肉组织，将瘤段完整切除，然后将瘤段骨近端、远端髓腔标本送快速冰冻检查，病理均未见肿瘤。将瘤骨表面及髓腔内肿瘤以及反应骨切除，液氮灭活后一侧皮质开直径2 cm骨槽利于腓骨嵌入。2例将同侧带血管蒂腓骨截骨后推挤嵌入自体灭活骨，1例患者取对侧游离带血管蒂腓骨嵌入自体灭活骨后行血管吻合。胫骨单侧钢板固定，取内侧腓肠肌肌瓣旋转覆盖胫骨近端，重建髌韧带，内外侧肌肉缝合包裹钢板及自体骨中下段，然后逐层缝合。

1.3 术后处理 术后抗生素治疗3～5 d，给予镇痛药物缓解术后疼痛，定期换药观察切口愈合情况。术后指导患者肌肉收缩及膝关节屈伸功能锻炼。术后2～3周切口愈合后开始辅助化疗。术后每3个月复查X线片、CT，影像学提示有部分骨愈合时可扶拐下地部分负重。当X线出现连续性骨痂，连接部位骨折线消失提示完全愈合，可完全负重行走。

2 结 果

股骨骨肉瘤2例，胫骨骨肉瘤3例，5例病理均为普通型骨肉瘤。手术全程均由同一手术团队完成，手术时间6～10 h，术中出血量600～1 000 mL。骨缺损长度12～30 cm，平均(18.0±6.9)cm。随访15～36个月，每3个月复查X线、胸部CT，所有病例随访期间未见肿瘤复发及转移。随访末期均达到骨性愈合，腓骨嵌入股骨或胫骨端愈合较快，骨愈合时间3～8个月，平均(5.2±1.9)个月。末次随访4例患者膝关节屈曲>90°，1例屈曲50°～60°。2例双下肢等长，2例短缩≤1 cm，1例短缩2 cm，肌肉骨骼肿瘤学会(muscle skeletal tumor society，MSTS)评分为(24.2±2.5)分。自体骨或腓骨未发生应力性骨折。1例胫骨骨肉瘤患者术后发生切口裂开感染，经清创后切口愈合(见表1)。

表1 5例患者术后一般情况

典型病例一为14岁男性患儿，因“左大腿疼痛2个月”入院。入院后明确诊断为左股骨普通型骨肉瘤，行左股骨骨肉瘤扩大切除术+自体骨灭活再植+同侧带血管腓骨移植双钢板内固定术，术后末次随访时双下肢等长，屈伸功能良好。手术前后影像学资料见图1～6。

图1 术前X线片示股骨成骨性改变，骨皮质破坏，可见骨膜反应及Codmon三角 图2 术前MRI示骨皮质外软组织肿块，肿瘤远端距离骺线4 cm 图3 自体骨灭活再植+带血管腓骨移植+双钢板固定 图4 术毕X线片示自体骨、腓骨、钢板位置良好

图5 术后2年X线片示上、下骨端愈合良好 图6 术后2年双下肢等长，无外翻畸形，膝关节屈曲110°，伸直0°

典型病例二为10岁男性患儿，以“右小腿上段疼痛1个月伴行走困难1周”入院。入院明确诊断为右胫骨上段普通型骨肉瘤，行右胫骨上段骨肉瘤扩大切除+自体骨灭活再植+同侧带血管腓骨移植+单侧钢板固定术，术后末次随访时右下肢短缩1cm，膝关节屈伸功能良好。手术前后影像学资料见图7～11。

图7 术前X线片示胫骨上段骨皮质破坏，虫噬样改变 图8 术前MRI示胫骨上段皮质外软组织肿块，肿瘤近端距离骺线2cm 图9 术毕X线片示自体骨、腓骨、钢板位置良好 图10 术后1.5年X线片示上下骨端愈合良好

图11 术后1.5年膝关节屈伸功能良好

3 讨 论

儿童骨肉瘤保肢手术的目标是既能达到完整的肿瘤扩大切除，降低肿瘤复发率及远处转移，同时又能保留良好的功能。随着化疗、影像学、手术技术的发展，未侵犯骨骺的儿童膝关节周围的骨肉瘤可以做到保留骨骺后的精确切除，既保留了关节功能，又保留了生长潜能，减少双下肢不等长的发生。儿童骨肉瘤假体重建早期取得了良好的效果，但随着骨肉瘤患者的生存率逐步提高，假体松动、断裂，双下肢不等长的发生率逐步升高，进而导致翻修率增加[6]。肿瘤假体翻修比普通关节假体更困难，而且肿瘤假体翻修后的肢体功能及患者满意度下降。

保留骨骺的骨缺损重建包括大段异体骨、骨搬移、膜诱导技术、自体骨灭活再植等。大段异体骨提供初始机械强度，但成骨活性较低，移植后骨愈合慢甚至不愈合[7]，而且很难有儿童匹配的大段同种异体骨。Tsuchiya等[8]报道了19例患者通过骨搬移、短缩牵开治疗肿瘤切除后大段骨缺损。骨搬移术常见的并发症有骨不连、下肢不等长、钉道感染和成角畸形等，其中最常见的钉道感染发生率为4%～13%，而骨不连发生率较低。Assal教授等[9]报道诱导膜技术已在各种原因所致的骨缺损病例中得到广泛应用。动物试验表明这些膜具有丰富的毛细血管和高浓度的骨诱导生长因子[10-13]，但文献报道感染、复发、不愈合或畸形愈合、再骨折等并发症发生率为10%～49%，还有一些缺点如需二次手术，二次手术骨水泥取出较困难，可能造成骨缺损范围进一步加大，损伤诱导膜，临床愈合后皮质化缓慢等[14]。

自体骨灭活再植具有解剖匹配、操作简单、成本相对较低、无需大型骨库支持等优点。

自体骨灭活方法包括高温高压灭活、巴氏灭活、外照射、无水乙醇灭活和液氮灭活[15]。2005年，Tsuchiya等[16]报告了液氮灭活自体骨重建骨缺损取得了良好效果。2015年以来，Li等[17]报道液氮灭活自体骨应用于恶性骨肿瘤切除后骨缺损的修复，局部复发率为5%(1/21)，明显低于无水酒精灭活再植的复发率(26.7%，51/191)。这一结果可能是因为酒精只会使外皮质和内皮质表面肿瘤灭活，而深部肿瘤细胞一般要4 d才能完全死亡，固定时螺钉破坏失活骨骼的表面，滋养骨骼深部肿瘤细胞的血管再生导致肿瘤复发。而在液氮灭活过程中，自体骨在液氮中置入15 min后，髓腔温度稳定降至-150 ℃以下，确保自体骨中所有肿瘤细胞的死亡[18]。目前结果表明，液氮灭活原发恶性骨肿瘤是安全的。本研究采用液氮灭活技术，末次随访5例均未见肿瘤复发。

灭活骨愈合是在灭活骨和宿主骨之间的愈合。灭活过程会杀死骨骼中的所有细胞，因此灭活骨愈合需要很长时间，并且具有很高的骨不连风险。这个过程类似于大段同种异体骨愈合的过程。一项研究报告了无水酒精灭活后再植骨不连发生率17.3%(33/191)[15]，而另一项研究报告164例接受大段同种异体骨移植的患者中有38例(23.8%)没有达到愈合[19]。Li等[17]报道使用液氮灭活自体骨21例患者中94.4%达到愈合，Igarashi等[20]报告36例接受自体骨液氮灭活骨移植的患者中有6例(16.6%)没有达到愈合。液氮灭活骨愈合率高于同种异体骨移植和酒精灭活[21]。Takata等[22]通过动物实验发现，液氮冷冻灭活的自体骨比高压灭活或巴氏灭活的骨活性保留得更好，可维持骨诱导和骨传导性。自体骨灭活再植还存在骨折风险，灭活骨骨折原因是灭活骨的强度降低，与骨骼破坏的形式有关，通过溶骨性破坏的骨恶性肿瘤骨骼强度降低[23]。

Capanna等[24]报道了一种带血管腓骨与大段同种异体骨结合起来应用于肿瘤切除后长骨的节段性缺损。Noguchi和Ozaki等[25-26]描述了带血管腓骨结合巴氏灭活自体骨在骨肉瘤中的应用。这些组合技术因其独特的性能而获得良好的临床疗效，降低了并发症。自体骨提供了解剖匹配和初始机械稳定性，带血管腓骨具有成骨潜能减少骨不连的风险。当腓骨端愈合后提升机械稳定性，降低自体骨骨折风险。Soucacos等[27]回顾了18例带血管腓骨移植重建大段骨缺损，愈合率92%，平均愈合时间3个月。本研究中5例患者均采用自体骨液氮灭活结合带血管腓骨移植的重建方式。2例股骨骨肉瘤患者取同侧带血管腓骨移植重建，2例胫骨骨肉瘤患者将同侧腓骨截断后推移至胫骨缺损处不用吻合血管，手术相对简单，血供一般不受影响，但可能出现术后肢体不等长，并且术后骨折风险增加。1例胫骨骨肉瘤患者取对侧带血管腓骨移植可保留患侧腓骨的完整性可有支撑作用并维持肢体长度，但存在吻合血管闭塞影响腓骨血运的风险。本研究中5例患者骨愈合平均时间(5.2±1.9)个月，未出现灭活骨骨折，患者早期达到骨愈合可以尽早进行肢体功能锻炼。

保留骨骺可以保留肢体的生长潜能，降低患肢与健侧肢体长度的差异，提升肢体功能。Manfrini等[28]随访6例保留骨骺的骨肉瘤患者，发现患肢相比健侧平均缩短2.2 cm(0.5～3.3 cm)，对行走功能影响不大，无需特殊处理。患侧膝关节屈伸功能可恢复至正常的95%，无关节不稳。本研究中末次随访4例患者膝关节屈曲>90°，1例屈曲50°～60°。患肢未出现外翻畸形，2例双下肢等长，2例短缩≤1 cm，1例短缩2 cm，对行走功能影响不大。MSTS评分平均为(24.2±2.5)分，患者对治疗结果满意。

Manfrini[28]等认为固定骨骺的螺钉对骨骺生长的影响不大，并不会严重影响肢体的生长。Aponte等[29]研究发现术后再骨折多位于股骨远端干骺端，与内固定未覆盖的区域有关，建议用1块长钢板覆盖整个同种异体移植物，以提供皮质外支持，同时远端达到骨骺，可以降低骨折风险。Muscolo等[30]认为钢板螺钉会给予灭活自体骨界面更多的压力，并提供更好的稳定性。Kreig等[31]认为单纯螺钉固定比钢板或髓内钉固定更易导致骨折。所以在干骺端肿瘤切除时，在干骺端-骨骺连接处建议用带锁髓内钉或钢板。术中我们均使用钢板固定，股骨侧肿瘤切除后残留软组织保留较多可完全覆盖钢板，一般用双钢板固定，同时双钢板固定稳定性好，利于骨愈合。胫骨侧肿瘤切除后残留软组织较少，考虑软组织无法完全覆盖双钢板，同时增加感染、切口不愈合等风险，我们一般使用单钢板固定，但稳定性不如双钢板固定，这是后期需要改进的方面。钢板远端或近端螺钉置入骨骺内，末次随访未见肢体出现外翻畸形。

据报道手术切口延迟愈合和感染发生率为5%～11%[20]。本组有1例胫骨肿瘤患者发生切口裂开感染，经清创后愈合。良好的软组织修复可减少伤口并发症，尤其是在胫骨侧手术时我们常规应用腓肠肌内侧头肌瓣翻转覆盖钢板可降低感染发生率。

综上所述，本研究近期随访结果显示保留骨骺的自体骨液氮灭活复合带血管腓骨移植并发症发生率较低，骨折愈合率高，患肢短缩不明显，不影响行走功能，术后功能恢复良好令人满意，保留骨骺的自体骨液氮灭活复合带血管腓骨移植是一种可靠的生物重建方法。当然，本研究也有一定的局限性。病例数量小，随访时间短，我们将继续对目前的患者进行随访，了解远期并发症以及患者肢体功能。