精油及其活性成分在治疗阿尔茨海默病中的应用

从广义上看精油是指从香料植物或泌香动物中加工提取所得到的挥发性含香物质的总称，我们日常提到精油是从植物的叶子、花朵、种子、果实、根部、树皮、树脂、木心等部位以水蒸气蒸馏法、冷压榨法、脂吸法和溶剂萃取法提炼出来的，具有高浓度芳香和挥发性的物质。精油包含多种易挥发性成分，主要含有醇类、醛类、酸类、酚类、酯类、酮类和萜类七类化学成分。植物精油的历史可以追溯到前几个世纪及古老的文明古国，公元前2700年，在《神农氏草药书》中记载了几种精油的属性。中国是最早将其应用于健康领域的国家。随着精油研究的深入，精油的抗菌、抗炎、提高呼吸系统免疫功能等作用不断被发现，而且发现了精油有着胆碱酯酶抑制作用，尤其是对乙酰胆碱酯酶抑制的作用，因此精油被认为是缓解和治疗阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的新型药物。从植物中提取的精油及其成分，多数为有机物。精油所含的柠檬烯，樟脑等物质属于萜类化合物，而萜类化合物可以通过嗅觉直接绕过血脑屏障

，从而作用于神经系统，这为神经系统疾病的治疗提供了一个思路。

定义 2 设简单图G, f是图G的k-正常边染色,若对∀u,V(G),当u≠v时,总有C(u)≠C(v)，则称f为G的k-点可区别边染色,简记为G的k-VDEC,记{k|G有k-VDEC}是图G的点可区别边色数,其中C(u)={f(uv)|uE(G)}。满足点可区别边染色的图称为点可区别边染色图。

AD是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，致病机制尚未明确。目前认为其致病机制包括：β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)级联假说、遗传机制、炎症机制和线粒体功能障碍、神经递质失调、糖原合成激酶-3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3)、自由基损伤和氧化应激等多种学说。其中，与记忆有关的乙酰胆碱的减少是导致患者认知功能障碍的主要原因。目前，缓解和治疗AD的药物主要为4种胆碱酯酶抑制剂(他克林、多奈哌齐、加兰他敏和利斯的明)和1种谷氨酸受体拮抗剂(美金刚)。其中他克林具有很强的副作用，会影响消化功能，因而已被停用。加兰他敏和利斯的明会引起消化道的不良反应。以上五种药物均可以有效缓解和治疗AD，但靶点较为单一

。而精油具有多靶点药理活性(如针对AChE，Aβ)、安全性高、副作用小、成本低等优点，因而精油极有可能成为缓解和治疗AD的替代药物。因此，研究精油对AD的治疗作用已经成为AD新药研究领域的热点，综述最新相关研究，为进一步研究芳香精油用于AD的治疗提供参考依据。

网络重构过程与网络建立过程类似，只是在子请求信息包中子节点数N为上轮的子节点数。根据式(1)，节点在选择父节点时，上轮子节点越多，剩余能量越少的节点在下一轮中被选为父节点的概率就减小，子节点数目会相应减少，达到减轻节点负载，平衡网络能耗的目的。

1 精油对乙酰胆碱酯酶的抑制作用

AD作为一种典型的神经退行性疾病，其病理特征有认知障碍、记忆力衰退、复合注意力下降、胆碱能神经传递缺乏，同时在脑区有着淀粉样斑块(Aβ)、神经原纤维缠结(NFTs)。虽然目前对于AD的致病机制尚不明确，但研究表明

通过抑制AD相关酶的活性可以有效控制AD的病情发展。有研究表明可以通过抑制老年痴呆患者脑内乙酰胆碱酯酶的活性来提高脑内乙酰胆碱水平，进而改善神经元的兴奋性以此缓解AD患者的病症

。研究发现精油及其活性成分可降低AD患者脑内乙酰胆碱。例如，研究人员通过对连翘的乙酰胆碱酯酶抑制作用的研究中发现，连翘的主要成分连翘酯苷A具有较好的乙酰胆碱酯酶抑制作用

。研究人员对15种鼠尾草属植物(即鼠尾草属、腊梅属、叶下珠属、乌梅属、木犀属、丁香属、球兰属、桫椤属、绣球花属、新麦草属、山茱萸属、nydeggggeri、厚穗属、拟鼠李属、鲁塞利属)的胆碱酯酶抑制作用进行了实验，结果表明15种植物的精油具有弱的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶(人体内提取)抑制作用

。刘丽梅等

对四种精油(薄荷精油、藿香精油、罗勒精油和砂地柏精油)对枸杞蚜虫的乙酰胆碱酯酶抑制作用进行了研究，该实验参照Gorun等的方法，研究人员将4种植物精油以丙酮为溶剂稀释成0.5，1.0，2.0，4.0，8.0，10.0 mL/L 6个浓度作为抑制剂。并且将配制成的抑制剂分别与AChE酶液(从枸杞蚜虫中提取)以及硫代乙酰胆碱(ASCh)构成反应体系，在30 ℃水浴反应20 min，加入DTNB终止反应，静置2 min后用紫外可见分光光度计在412 nm下测定OD值，以丙酮为对照。每组重复3次。结果表明四种植物精油对AChE酶有着不同程度的抑制作用，且抑制作用呈明显的剂量依赖效应，即随精油浓度的升高，抑制作用加强。因此有可能通过适当提高精油剂量来改善精油治疗AD的疗效。

2 精油对于AD患者认知的影响

认知包括学习能力(获取与加工知识)和记忆能力(储存知识)，AD患者表现出明显的认知障碍、记忆力减退以及复合注意力(即处理日常工作的能力)下降。β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)级联假说表明Aβ的产生增加是导致AD患者神经元和突触丢失的主要原因，而神经元和突触的丢失可以导致认知功能障碍。因而可通过降低Aβ的含量来缓解AD症状。针对Aβ的药物已被证明对神经系统有良好的作用。巴音桑等人

对新疆罗勒的活性成分对治疗AD的作用机制进行了研究，该研究基于β-淀粉样蛋白级联假说，研究人员通过收集罗勒的活性成分及其作用靶点，与AD发病机制相关的靶点进行交集，并进行蛋白-蛋白相互作用分析、基因功能和信号通路富集分析。最终，通过以Aβ25-35诱导海马神经元细胞HT22建立AD体外模型，对新疆罗勒活性成分进行实验。结果表明新疆罗勒可以改善细胞损伤、细胞膜的通透性以及抑制细胞凋亡。此外，Ayuob等人

在实验中发现，罗勒精油对暴露于慢性不可预测压力下引起的记忆障碍和海马神经退行性改变有缓解作用。芳樟醇、甲基丁香酚(ME)、草蒿脑(EG)和香茅醛是许多植物(罗勒、薰衣草、柠檬草等)精油的主要化学成分

。其中芳樟醇可作用于中枢神经系统，有镇定作用，γ-氨基丁酸A型受体是中枢神经系统(CNS)中主要抑制性的神经递质受体，对下丘脑中央核神经元更精确地处理时间信息方面起着至关重要的作用

。有研究发现

，γ-氨基丁酸A型受体的激活对NMDA(N-甲基天冬氨酸，是一种兴奋性神经递质，参与学习与记忆) 受体产生了交叉抑制作用。近年来，徐攀

在其研究中使用GC-MS分析方法(气相色谱-质谱分析方法)对薰衣草精油(LO)进行成分确定和含量分析，发现其主要成分为芳樟醇(Linalool，LI)，其含量约为37.96%。接着同时对LO及LI的益智作用进行研究，建立Aβ1-40 海马注射和D-galactose(D-gal)联合AlCl3诱导AD小鼠模型，水迷宫及避暗结果显示，LO和LI都可以有效改善AD模型小鼠的学习和记忆能力。由于精油是一种高度复杂的混合物，含有多种易挥发的化学成分。芳香疗法是中医的传统疗法，可通过嗅吸的方式将药物吸入体内

。这一应用表明通过吸嗅精油也可能成为一种精油的给药方式。在石瑜瑜等人

的研究中，迷迭香精油能够通过嗅觉途径改善小鼠学习记忆功能。因而许多研究人员想要知道是否可以改变传统的口服式给药方式，转而采用吸入的方式进行给药来缓解和治疗AD。杭天依等人

在研究吸入芳香剂对嗅觉脑功能影响的作用中，实验对象进行两次吸入实验，第一次吸入洁净空气，第二次吸入丁香酚(纯度99%)，分别在第一次和第二次吸入的同时对脑部进行CT扫描，对比两次扫描结果，结果表明吸嗅芳香精油后，额叶、眶额叶皮质、内侧颞叶、边缘系统扣带回等区域被显著激活。研究显示，气味物质在颞叶内侧边缘系统、眶额叶皮质等区域引起明显活化，证明气味物质的吸入引起了情绪相关脑区的活化，并且这一活化是通过嗅觉通路起作用，因此吸入气味物质可能有着改善记忆和调节情绪的功能。海马是机体感觉和运动的整合区，与认知功能和中枢神经系统突触的可塑性有关，是学习记忆的神经细胞学基础。同时海马也是嗅觉系统的投射区，可见嗅觉投射区域与学习记忆神经中枢存在部分重叠。多项研究

发现，吸嗅迷迭香精油可通过嗅觉通路提高小鼠学习记忆能力，某些芳香物质如香草醛及丁香酚可以通过嗅觉通路作用于大脑相关区域，改善记忆功能。这些研究提示通过吸嗅药物可能是治疗AD的一种方法。通过不同的给药方式(如口服和吸入)，均可达到缓解和治疗AD的目的，这可能说明很有可能是精油中易挥发的化学成分发挥着重要作用，也为以后的治疗方式提供了更多选择。

3 精油对神经细胞的保护作用

余茂强等人

在AD病理机制相关性研究中，发现在AD病理过程中，基底前脑区的胆碱能神经元缺失，乙酰胆碱转移酶和胆碱酯酶的酶活性减弱，乙酰胆碱(ACh)的合成、释放和重摄取减少，导致学习能力和记忆功能减退。因而可以通过保护神经元来治疗AD。并且在薛慧等人

研究中发现如槲皮素(从金银花等植物精油中可提取)可以抑制Aβ产生，增加细胞内谷胱甘肽浓度，降低活性氧(ROS)水平，抑制炎症反应和氧化应激诱导的神经细胞凋亡，保护神经细胞，增强细胞活力，进而改善认知功能，提高学习记忆能力。此外，在宋晓秋等

人对薰衣草精油微乳体系的相行为、微观结构转变和清除自由基活性的研究中发现了精油具有显著的自由基清除作用。并且在陈向阳等人

对野生祁白术精油化学成分及对自由基的清除作用的研究中发现野生祁白术精油对DPPH自由基、ABTS自由基具有良好清除效果。自由基可以攻击脂类，蛋白质以及DNA分子，自由基对许多生物大分子的攻击可导致细胞的凋亡，神经元变性，因而精油及其活性成分可以被用作神经元的保护剂，以此缓解AD的症状。Aβ也是导致神经元凋亡的重要原因。

Rita Videira等人

在薰衣草精油的细胞实验中发现，薰衣草精油可显著抑制BACE-1 活性(BACE-1可使淀粉样前体蛋白向Aβ转化)，因而薰衣草精油可有效抑制Aβ的产生，且无明显毒性。Lee等人

对从姜的精油中提取的6-姜醇进行了研究，发现6-姜醇可以有效治疗Aβ25-35介导的细胞死亡，且对实验对象使用6-姜醇预处理，也可以有效减少Aβ25-35介导的细胞死亡，深入研究发现，6-姜醇的细胞保护机制是通过抑制Aβ25-35诱导的细胞内活性氧的产生来实现细胞保护，并且6-姜醇可恢复机体的免疫功能和增加重要酶(如谷氨酰半胱氨酸连接酶) 合成所需的mRNA和蛋白质，且可抑制Aβ1-42介导的细胞凋亡。苏合香丸精油(含有苏合香，安息香，冰片，水牛角浓缩粉，人工麝香，檀香，沉香，丁香，香附，木香，乳香，荜茇，白术，诃子肉，朱砂)是从9种中草药中提取的。小鼠AD模型采用单次海马体注射Aβ1-42 诱导。将动物分为4 组，第一组注射Aβ42-1，第二组注射Aβ1-42，第三组吸入苏合香丸精油后再注射Aβ1-42，第四组注射DHA(二十二碳六烯酸，10 mg/kg)后注射Aβ1-42对小鼠进行海马行为学和免疫学检查。苏合香丸精油预吸入可改善Aβ1-42诱导的记忆损伤，抑制Aβ1-42诱导的Tau蛋白磷酸化，结果表明苏合香丸精油可抑制Aβ诱导的神经细胞凋亡和细胞内活性氧(ROS)的产生

。研究提示苏合香丸精油有潜力作为一种治疗性吸入药物预防和治疗AD。

4 总结

精油及其活性成分对于AD的多种病理表现均有治疗和缓解的作用，并且其毒性小。因而以精油及其活性成分为主要手段的芳香疗法可能是对传统药物的替代疗法，且由于精油的易挥发性，可以采用吸入的方式，更加便捷，同时可以采用口服和吸入联合疗法，来提高疗效。

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