胞二磷胆碱与脑苷肌肽治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效对比

林霞

(睢县妇幼保健院 新生儿科，河南 商丘 476900)

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是常见的一类新生儿疾病，发病率为0.77‰～8.50‰，主要是由于新生儿围产期窒息引起的一系列脑组织缺氧缺血表现，属于新生儿科的急危重症，如果不能及时治疗，会对患儿的神经系统造成不可逆转的损害，导致患儿出现脑瘫、癫痫、智力发育迟缓等后遗症。此类疾病具有发病急、进展快的特点，而且预后较差，就发病率而言早产儿要显著高于足月儿，这也进一步增加了HIE的救治难度。在HIE的治疗上，除了基础的支持治疗外，还需要给予其他药物保护患儿的神经组织，加速组织修复，减少神经组织损伤，改善患儿的预后。胞二磷胆碱为核酸衍生物，通过促进卵磷脂的合成，来稳定细胞膜、改善脑功能，主要用于治疗急性颅脑外伤、脑部手术后及其他中枢神经系统急性损伤引起的功能和意识障碍，也可用于脑中风所致的偏瘫可逐渐恢复四肢的功能。脑苷肌肽为多肽复合剂，能促进心、脑组织的新陈代谢，参与脑组织神经元的生长、分化和再生过程，改善脑血液和脑代谢功能，用于治疗心肌和脑部疾病引起的功能障碍。胞二磷胆碱在HIE的应用已被广泛认可，与脑苷肌肽治疗HIE患儿的安全有效性鲜见报道。本研究分析2019年3月至2021年4月之间睢县妇幼保健院收治的100例HIE患儿的临床资料，对胞二磷胆碱与脑苷肌肽治疗的疗效及安全进行了研究评价，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象选取为2019年3月至2021年4月睢县妇幼保健院收治的100例HIE患儿，采用数字表法将以上患儿随机分为观察组和对照组各50例。对照组包括男性26例，女性24例；足月儿37例，早产儿13例，出生平均体重(3 357.6±194.8)g；平均头围(34.25±1.23)cm；平均身长(48.87±1.95)cm；Apagar评分(4.1±0.7)分；临床分度：轻度25例，中度12例，重度13例。观察组包括男性25例，女性25例；足月儿36例，早产儿14例；出生平均体重(3 365.8±202.5)g；平均头围(34.27±1.14)cm；平均身长(48.89±1.78)cm；Apagar评分(4.2±0.8)分；临床分度：轻度26例，中度13例，重度13例。两组新生儿的基本资料可比(＞0.05)。本次研究已通过伦理委员会审批。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：(1)符合中华医学会儿科学分会新生儿学组关于HIE的诊断标准和临床分级标准诊断，其临床分级标准为轻度：意识激惹，肌张力正常，拥抱反射活跃，吸吮反射正常，惊厥可有肌阵挛，无中枢性呼吸衰竭，瞳孔扩大，EEG正常，72 h内症状消失、预后好。中度：意识嗜睡，肌张力减低，拥抱反射减弱，吸吮反射常有，惊厥常有肌阵挛，有中枢性呼吸衰竭，瞳孔缩小，EEG低电压、可有痫样放电，14 d内症状消失、可能有后遗症。重度：意识昏迷，肌张力松软，拥抱反射消失，吸吮反射消失，惊厥有、可呈持续状态，明显有中枢性呼吸衰竭，瞳孔不等大、对光反射消失，EEG爆发抑制、等电位，症状可持续数周，多有后遗症且病死率高。(2)患儿家属知情同意参与。

排除标准：(1)存在非窒息缺氧导致颅内疾病，如颅内出血；(2)合并先天畸形；(3)合并病毒感染；(4)合并脏器功能障碍；(5)病史资料缺失、不齐全。

1.3 治疗方法

两组患儿的基础治疗方案相同，包括维持良好同期功能、维持全身及脑组织的血液灌注，维持正常血糖水平，确保代谢所需能量，控制颅内压，预防患儿惊厥，控制好液体入量。在此基础上，对照组采用胞二磷胆碱(大理药业股份有限公司，国药准字H53020287)治疗，给予患儿125 mg/次·d静脉滴注，14 d为一疗程。观察组则采用脑苷肌肽(吉林四环制药有限公司，国药准字H22025046)治疗，给予患儿2 mL/次·d静脉滴注，14 d为一疗程。

1.4 评价方法

(1)临床疗效。疗效判定标准：患儿在治疗7 d内惊厥消失，肌张力、意识状态均恢复正常，原始反射正常，精神反映良好则视为显效；治疗14 d内患儿症状改善，原始反射正常，体征改善则视为有效；治疗14 d内无明显改善、症状加重或死亡均视为无效。治疗有效率=显效率+有效率。

(2)临床症状恢复时间。临床症状恢复时间统计项目包括原始反射、意识状态、惊厥、肌张力，惊厥计算症状消失时间，其他体征计算恢复时间。

(3)治疗前后的NBNA评分变化情况。该量表包括20个条目，总分40分，分值越低说明患儿的神经症状越严重具体内容见文献。

(4)实验室检查指标。患儿入院24 h内及治疗14 d后，抽取空腹静脉血2 mL放置于分离胶促凝真空管，以3 000 r/min离心10 min，取离心液的上清液备用。采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测患儿炎症因子(TNF-α、IL-6)、氧化应激(MDA、SOD)。采用电化学发光免疫分析法检测神经功能(MBP、NSE)指标；

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 两组患儿的临床疗效统计比较

观察组治疗有效率和对照组治疗有效率分别为96.0%和74.0%，观察组疗效更优，差异有统计学意义(＜0.05)。见表1。

表1 两组患儿的临床疗效统计比较[n(%)]

2.2 两组患儿的体征、症状恢复时间比较

观察组患儿的原始反射、意识状态、惊厥、肌张力等症状恢复时间均显著低于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表2。

表2 两组患儿的体征、症状恢复时间比较(± s) 单位：d

2.3 两组患儿治疗前后的NBNA评分比较

治疗前两组患儿的NBNA评分相近，差异无统计学意义(＞0.05)；治疗后两组均有改善，且观察组评分显著高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表3。

表3 两组患儿治疗前后的NBNA评分比较(± s) 单位：分

2.4 两组患儿实验室检查指标水平比较

治疗前，两组患儿实验室检查指标水平差异无统计学意义(＞0.05)，治疗后与治疗前比较，两组患儿实验室检查指标水平差异具有统计学意义(＜0.05)，且治疗后，观察组血清TNF-α、IL-6、MDA、MBP、NSE水平均显著低于对照组，血清SOD水平高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表4。

表4 两组患儿实验室检查指标水平比较(± s)

3 讨 论

HIE是新生儿常见的一类急危重症，发生后会影响新生儿的大脑皮质、纹状体、海马、下丘脑等重要部位神经组织生长发育，并造成不同程度及形式的神经组织慢性损伤，严重影响患儿的健康，甚至可能致死。一般而言，轻、中度的HIE患儿预后较好，其治疗根本是恢复神经组织供氧，维持内环境稳定，确保各个脏器功能正常，使受损的组织逐渐恢复。因此在治疗上主要采用综合治疗方案。但在改善神经组织损伤、加速神经细胞修复方面，则需要有针对性的用药。

胞二磷胆碱是磷酸卵磷脂合成的前体物，是一种具有促进脑细胞呼吸，改善脑功能，增强上行网状结构激活系统功能的脑代谢激活剂，目前已成为治疗HIE的常用药之一。脑苷肌肽则是由胚胎神经组织中提取的一种多肽复合剂(核酸、神经节苷脂、多肽及游离氨基酸)，目前越来越多的基础研究已证实其在阿兹海默病、创伤性脑损伤、脑出血、视网膜变性等多种动物模型中具有神经保护作用，临床应用于治疗神经损伤疾病，临床已逐渐应用于HIE的治疗。

本次研究结果表明，两组的治疗有效率对比上，对照组和观察组分别为96.0%和74.0%，观察组疗效更优(＜0.05)。体征、症状改善时间上，观察组治疗后患儿的原始反射、意识状态、惊厥、肌张力等症状恢复时间均显著低于对照组，两组数据对比有统计学意义(＜0.05)。而且观察组治疗后患儿的NBNA评分也显著高于对照组(＜0.05)。随访至1周岁时，观察组治疗后患儿后遗症发生率显著低于对照组(＜0.05)。本研究结果与McNally等人的研究结论一致。提示脑苷肌肽在治疗新生儿HIE上的疗效更优，可以快速改善患儿的临床症状，神经功能修复效果好。分析原因为：脑苷肌肽主要成分为多肽，能够通过血脑屏障，从而改善的组织供氧，减少氧化应激对神经组织的刺激，同时阻止钙离子内流，加速蛋白质的合成，调节酶活性，更有效的利用组织内的氧和葡萄糖，促进神经组织的快速修复。此外，脑苷肌肽还能够促进神经支配功能的修复，从而提升神经组织的免疫机能和抗缺氧能力，这对于改善患儿的症状有着积极的意义，从而降低后遗症的发生。同时，在治疗过程中，两组患儿均未出现严重的药品不良反应，这充分说明在安全性方面胞二磷胆碱与脑苷肌肽无明显差异，均具有较高的安全性。

HIE发病机制复杂，是多种因素共同作用的结果，研究认为脑细胞能量衰竭、自由基损伤及缺血再灌注、血流动力学改变、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸(EAA)的积累、细胞凋亡及炎症细胞及炎性细胞因子等均参与其中。脑组织生理状态正常下，体内过氧化及抗氧化的系统存在平衡，即机体产生的少量自由基能够被SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等抗氧化物清除，对机体无害。脑组织缺氧缺血发生以后，机体内会通过产生大量的中性粒细胞、活化的巨噬细胞、小胶质细胞等多种炎症细胞和TNF-α、IL-6等炎症因子激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，从而导致一氧化氮过量合成，破坏生物膜结构中的蛋白成分、引起膜蛋白质硝化和氧化忽然脂质的过氧化，导致膜损伤、线粒体损伤和重塑、溶酶体破裂、细胞溶解和组织水肿等一系列损害作用。同时随着组织大量受损，会加剧神经炎症反应。因此，一般认为过量氧自由基生成和放大炎症级联反应是导致患儿神经组织不可逆损伤主要原因。

本研究结果表明，治疗后两组患儿血清TNF-α、IL-6、MDA、MBP、NSE水平均显著降低(＜0.05)，而患儿血清SOD水平升高(＜0.05)。说明胞二磷胆碱与脑苷肌肽均能通过减轻患儿炎症和氧化应激损伤，改善神经功能。这与王丽艳等和郭锦华等研究结果相似。分析原因为：胞二磷胆碱是由胞普、胆碱经二磷酸健形成的复合物，其胆碱部分可被乙酞化生成为S-腺苷甲硫氨酸提供甲基的神经递质乙酞胆碱，而S-腺苷甲硫氨酸代谢产物S-腺苷-L-高半胱氨酸可以转化成谷胱甘肽(GSH)，因此，胆碱经二磷酸增加神经元GSH含量，提高GSH-Px活性等，增强缺血再灌注神经元抗氧化系统活性，减少了神经元死亡或凋亡，进而降低神经炎症反应。脑苷肌肽中所含的神经节苷脂可以直接抑制外周血单核细胞的TNF-α生成和一氧化氮合成酶活性有关。值得注意的是，本研究发现观察组治疗后患儿血清TNF-α、IL-6、MDA、MBP、NSE水平均显著低于对照组(＜0.05)，而患儿血清SOD水平高于对照组(＜0.05)。说明脑苷肌肽在减轻患儿新炎症和氧化应激损伤方面优于胞二磷胆碱。分析有可能与脑苷肌肽分子量小，更易通过血脑屏障有关。

综上所述，脑苷肌肽治疗新生儿HIE疗效确切，能减轻炎症和氧化应激损伤，改善神经功能，且不增加药物不良反应和后遗症的发生率，与胞二磷胆碱相比具有更高的应用价值。但本次研究收录样本量较小，因此尚需进一步加大样本量进行深入研究。