α放射性核素靶向治疗研究进展：α核素的制备与分离

王路生，宋丽娟，戴雄新,2,*

1.中国辐射防护研究院，山西 太原 030006; 2.江苏省高校放射医学协同创新中心，江苏 苏州 215006

图1 不同粒子对肿瘤细胞的辐射损伤Fig.1 Radiation effect of different particles to tumor cells

α放射性核素多达几百种，适用于靶向治疗的α核素通常需要满足一些要求。首先，用于靶向治疗的α核素需要有合适的半衰期，不仅要满足半衰期足够短(小于20 d)的要求，还要求放射性核素从生产地点转运至医院及在药剂的制备全过程完成后仍然要保留足够剂量用于病人治疗。通常情况下半衰期在几十分钟到十几天左右的α放射性核素适合用于α放射性核素靶向治疗[14]。对于短寿命α放射性核素(半衰期<2 h的213Bi及212Bi)，放射性核素发生器(如225Ac/213Bi)和体内发生器(212Pb/212Bi)有助于解决在转运过程中剂量迅速衰减的问题。此外，α核素在使用中还需要考虑子核的反冲脱靶问题。α衰变过程会出现子核的反冲，反冲之后的子核具有较大的动能(几十到几百keV)，很容易脱离化学键(能量通常在几个eV)的束缚从靶向位点脱离，随着循环系统在体内重新分布[15]。用于靶向治疗的α核素往往处于一个衰变链中，在衰变至稳定核素之前会有一系列子体产生，这些脱离靶点的子体会在体内重新分布并对正常组织器官造成一定的辐射损伤。因此，选择合适的α核素尽量减少使用过程中反冲脱靶的影响也是需要考虑的问题。综合考虑α放射性核素的衰变性质、制备、靶向等因素，目前适用于α放射性核素靶向治疗的几种放射性核素有225Ac、213Bi、212Pb、212Bi、227Th、223Ra、230U、226Th、211At、149Tb等，它们的性质列入表1。这些α放射性核素的来源包括加速器辐照(223Ra、211At、149Tb)、放射性核素发生器(225Ac、213Bi、212Pb、212Bi、227Th)分离等。无论采用何种方法获取这些α放射性核素，产物中可能都存在杂质放射性核素，要想获得能够应用于临床的高纯度医用α放射性核素还需要进一步分离纯化。

表1 用于靶向治疗的α放射性核素Table 1 α radionuclides for targeted radionuclide therapy

本文系统总结了以上几种适用于靶向治疗的α放射性核素的性质、制备方法以及放射化学分离纯化方法，对于目前面临的问题及研究前景进行了简要探讨。

1 α核素的制备与分离

用于靶向治疗的α放射性核素及其母体主要通过加速器辐照、反应堆辐照及从天然放射性核素中分离三种方式获取。这些α核素在获取之后，往往含有一些杂质放射性核素，通常需要对其进行分离纯化以保证其放射性核素纯度满足临床应用的要求。一些主要的医用α放射性核素的制备及分离方法列入表2。

表2 靶向治疗用α放射性核素的制备与分离方法Table 2 Preparation and separation methods of α radionuclides for targeted therapy

1.1 225Ac与213Bi

1)225Ac与213Bi的性质

225Ac及其子体213Bi是镎系衰变核素(图2)，也是最具应用潜力的靶向治疗用α核素。225Ac的半衰期为10.0 d，在衰变至稳定核素209Bi的过程中经过4次α衰变，产生的α粒子总能量为27.5 MeV，具有很高的细胞毒性。213Bi是225Ac的子体，半衰期(T1/2)为45.59 min。213Bi在衰变过程中会产生440 keV的低能γ射线，有可能用于单光子发射计算机断层成像(SPECT)以监测放射性核素225Ac与213Bi标记化合物在体内的实时分布[21]。225Ac可以作为213Bi发生器的母体，便于长途运输，也可以将其负载至靶向单元上作为体内α核素发生器直接使用。由于225Ac没有稳定的同位素，对其化学性质的研究还不够充分，一定程度上制约了225Ac的应用。213Bi通常是从225Ac-213Bi发生器中分离后使用，但由于其半衰期较短，对快速分离纯化与靶向药物制备的要求较高。

图2 225Ac与213Bi的衰变链Fig.2 Decay chain of 225Ac and 213Bi

2)225Ac与213Bi的制备

225Ac的制备途径主要有三种：(1) 从存放时间较久的233U中萃取分离出长寿命的229Th(T1/2=7 880 a)作为225Ac的母体，从中分离225Ac；(2) 利用高能质子散射232Th靶制备；(3) 利用质子或者γ射线辐照226Ra制备。其中，从229Th中分离225Ac是当前225Ac的主要来源。229Th是233U发生α衰变生成的，233U可以在反应堆中利用中子辐照232Th经过核反应(232Th(n, γ)233Th(β-,T1/2= 22.3 min)233Pa(β-,T1/2=27 d)233U)获取。由于229Th的半衰期足够长，一旦获取了足量的229Th，其后225Ac的生产就不再依赖反应堆和加速器。然而，233U是受到核材料监管的裂变原料，而且其衰变生成活度足够的229Th需要至少等待数十年的时间，所以通过233U大量获取229Th是极为困难的。目前仅有美国橡树岭国家实验室(ORNL)、德国卡尔斯鲁厄超铀核素中心(ITU)、俄罗斯的物理与能源工程研究所(PPEI)及加拿大的核实验室(CNL)等研究机构有非常有限的229Th源供应相关的研究工作[33]，每年能从这些229Th中获取约66.6 GBq 的225Ac。

利用高能质子散射232Th通过232Th(p,X)225Ac或者232Th(p,X)225Ra(β-)225Ac反应也可以获得225Ac。由于232Th靶制备较容易，且采用这种方法生产225Ac的效率较高，它被视为很有前景的225Ac获取方法。但是，232Th在辐照过程中除了生成225Ac之外，还会生成其他Ac同位素及裂变核素，导致225Ac的纯化比较复杂，并限制了其放射性核素纯度。特别是该法会产生227Ac(T1/2=21.7 a)，文献[19,34-36]中对反应截面及激发曲线的研究结果表明，质子轰击232Th生成227Ac与225Ac的反应阈能及反应截面均相差不大，这就导致227Ac的生成无法避免且其反应产额相对较高(活度约为225Ac活度的0.1%～0.2%)，二者无法通过常规化学手段进行分离。由于227Ac放射毒性极高(半衰期长、亲骨性强)，可能会给人体造成辐照损伤副作用。通过质子辐照232Th靶直接制备225Ac能否应用于医学研究取决于其中少量的227Ac的辐射生物效应显著与否。从232Th靶中分离出生成的225Ra，将其作为225Ac的母体可以避免227Ac的影响。但是，这样获得的225Ac的活度要比直接生成的低一个数量级[35,37]。

采用γ射线辐照226Ra靶通过226Ra (γ,n)225Ra(β-)225Ac及加速器加速质子通过226Ra(p,2n)225Ac反应也能够制备225Ac。采用这两种方法生产225Ac产生的其他杂质核素相对高能质子散射232Th的方法较少，产物的分离纯化相对简单。但是，226Ra靶的制备及辐照过程中伴随气态222Rn的释放，需要进行额外的特殊防护措施[38]。Ra靶可以通过回收目前遗留的各种医用镭疗针作为来源进行制备，据国际原子能机构(IAEA)估计，以这种形式存在的226Ra的总活度达到37 TBq，这样不仅可以降低环境污染，还可以进行废物利用[33]。213Bi主要是通过从母体225Ac中分离得到，而225Ac的制备及分离为放射性核素213Bi获取提供了基础。

3)225Ac与213Bi的分离

在前期225Ac生产制备方法基础上，需进行化学分离纯化以获取高纯度医用225Ac。采用不同制备方法获取的225Ac中Th与Ra均是需要去除的含量较高的杂质元素。因此，在225Ac的分离纯化中，首先要实现Ac与Th的分离及Ac与Ra的分离。对于Th的分离，一般使用阴离子交换树脂；Ra与Ac的分离可以借助于阳离子交换树脂，也可以使用Sr树脂及DGA树脂等固相萃取树脂。

从229Th中分离225Ac的工作最早由美国橡树岭国家实验室(ORNL)的Boll等[16]完成的，其具体分离流程已有报道。首先从遗留的233U中分离出229Th，之后采用阴离子交换树脂分离Ra、Ac与Th，采用阳离子交换树脂分离Ra和Ac，最终获得了225Ac，其放射性核素纯度达到了99.6%，225Ra的含量低于0.6%。德国卡尔斯鲁厄超铀核素研究所(ITU, Karlsruhe)利用从ORNL获得的在增殖堆中辐照过的232Th靶料，首先利用阴离子交换树脂将225Ra与225Ac从Th中分离出来，之后采用UTEVA树脂进一步纯化，纯化后的样品经过RE树脂实现225Ra与225Ac的分离，最后再经过UTEVA树脂对225Ac进行纯化，整个分离流程对225Ac的回收率可以达到95%[17]。

采用226Ra靶制备225Ac时，因基本不生成其他核素而且225Ac与225Ra的化学性质差异较大，225Ac的分离纯化也相对简单。ITU的研究人员[20]报道了一种分离方法，首先采用Ln树脂实现225Ac与Ra、Pb、Bi的分离，之后利用Sr树脂对225Ac进行纯化，经过分离纯化之后在225Ac中未检测到226Ra及225Ra。

从高能质子辐照过的232Th靶中分离225Ac比较困难。232Th在质子辐照下除了生成225Ac及其同位素226Ac、227Ac之外，还会发生裂变反应，生成质量数在80～150之间的上百种核素，其中包括原子半径与225Ac很相近的La、Ce等稀土元素。从229Th中分离225Ac的方法也可用于从232Th靶中分离纯化225Ac，美国洛斯阿莫斯国家实验室的研究人员[37]采用Boll等[16]开发的分离方法，对质子辐照过的232Th靶材进行化学分离获得了225Ac。俄罗斯的研究人员也报道了另外一种从232Th靶中分离225Ac的方法，将Th靶溶解之后利用HDEHP的甲苯溶液萃取溶解液，经过两次萃取能够实现Ac与Th的分离。萃取后的溶解液经过DGA树脂与TRU树脂的分离能够获得225Ac，整个流程对225Ac的回收率可以达到85%[18]。

213Bi是225Ac的子体，一般是从225Ac-213Bi发生器中直接分离。ITU的研究人员使用阳离子交换树脂制备了一个225Ac-213Bi发生器，在4 mol/L的硝酸介质中将225Ac吸附在阳离子交换树脂上，采用NaI-HCl的混合溶液能将213Bi淋洗出来。采用离子交换树脂及固相萃取树脂对活度较高的α核素进行分离时，α粒子会对树脂造成较强的辐射，破坏树脂的结构而影响其分离性能。因此，在α核素的分离过程中有效地减少树脂的辐照，保持其分离性能，提高使用寿命也是一个重要挑战。除了采用结构更加稳定、耐辐照能力更强的分离材料之外，实现α核素在树脂柱上的均匀分布，防止其在树脂柱上局部富集也是十分必要的。ITU的研究人员在硝酸介质中将225Ac溶液负载到树脂柱上，可以实现225Ac在离子交换树脂上的均匀分布，减少了225Ac对交换柱的辐照损伤[17]。Wu等[21]采用负载有二(2-乙基己基)-亚甲基-双膦酸的二氧化硅与225Ac溶液预先混合之后装柱，也实现了225Ac在柱上的均匀分布，之后采用1 mol/L的HCl可以将213Bi洗脱，再利用阳离子交换树脂对213Bi进行纯化即可。在使用过程中，经过20次淋洗，225Ac的穿透量低于0.05%。

1.2 212Pb与212Bi

1)212Pb与212Bi的性质

212Pb与212Bi是钍系核素，其衰变链示于图3。由图3可知：212Pb(T1/2=10.64 h)经过β衰变为212Bi(T1/2=60.54 min)，36%的212Bi释放能量为6.05 MeV的α粒子衰变为208Tl；64%的212Bi经过β-衰变至212Po，212Po为α核素，其α粒子的能量为8.78 MeV。212Po与208Tl最终衰变为稳定核素208Pb。212Pb与212Bi在衰变过程中产生的两种能量α粒子中，212Po的高能α粒子具有非常高的细胞毒性。需要指出的是，由于212Bi半衰期很短，212Bi在体内的维持时间仅为212Pb的十分之一，单独使用212Bi治疗体内肿瘤的效率较低。因此，通常是将212Pb作为体内α核素发生器使用，较少直接使用212Bi。212Pb与212Bi衰变过程中，伴随着高能β射线(212Bi，2.2 MeV)及γ射线(208Tl,2.6 MeV)的产生，增加了这些核素在运输和使用过程中的辐射防护负担[14]。

图3 212Pb与212Bi的衰变链Fig.3 Decay chain of 212Pb and 212Bi

2)212Pb与212Bi的制备

212Pb与212Bi可以从天然钍系分离获取[23]，每吨处于平衡状态下的天然ThO2中212Pb与212Bi及其母核的活度约为3.7 GBq。钍系中适合用于212Pb/212Bi发生器的母体核素有224Ra(T1/2=3.66 d)、228Ra(T1/2=5.75 a)及228Th(T1/2=1.91 a)。其中224Ra的半衰期较短，使用过程中需要频繁的更换发生器才能获得活度足够高的212Pb，相比之下以228Ra与228Th作为母核的发生器具有更长的使用时间。目前从发生器中分离212Pb的方法主要有两种：(1) 从母体228Ra、228Th或者224Ra中直接分离子体212Pb；(2) 捕集母体产生的220Rn气体，220Rn(T1/2=55.8 s)能在较短的时间内衰变成212Pb，从而实现对212Pb的分离纯化。从母体中直接分离212Pb的难点在于获取活度足量的母核。因232Th的半衰期比228Ra、228Th及224Ra要长的多，相同活度的232Th的质量要比228Ra、228Th及224Ra高出9～12个数量级(37 MBq232Th的质量为10 kg,其中228Ra与228Th的含量仅为几个μg，224Ra的含量要更加低)，这就意味着从天然钍中分离出活度与232Th相当的228Ra或228Th需要将其富集109～1012倍，显然地，这一过程对分离工艺要求极高。相比之下，因220Rn为气体，通过捕集220Rn获取212Pb对母核分离工艺的要求就要低一些。但是这样获取212Pb的关键在于需要活度足够高的稳定的220Rn源及高效的220Rn收集技术。除了从天然钍系中获取之外，228Th也可以经由232U获取[39]。

3)212Pb与212Bi的分离

Atcher与Friedman等[22, 40]研究了以224Ra作为母体的212Pb发生器。他们利用阴离子交换树脂将224Ra从228Th中分离出来，之后采用AGMP-50阳离子交换树脂吸附224Ra作为212Pb与212Bi的发生器。使用0.2 mol/L HI可将212Bi洗脱，212Pb的穿透量在0.1%左右，增加HI酸的浓度至2 mol/L，可将212Pb一起洗脱。使用这个发生器，对活度达到0.93 GBq的224Ra进行分离，获得了212Pb，每Bq分离出的212Pb中224Ra的活度低于4×10-4Bq，228Th的活度低于10-6Bq。Narbutt等[23]则利用硝酸钍为原料，采用HDEHP萃取Th，将萃取后的有机相作为224Ra的发生器，从中反萃224Ra。采用这种方法每次(两周一次)可以从1 L含40 g Th的萃取液中分离出0.1～0.15 MBq的224Ra。将分离出的224Ra负载至阳离子交换树脂上能够作为212Pb与212Bi的发生器，使用0.5 mol/L HCl可以将212Bi洗脱，使用1 mol/L HCl可将212Pb洗脱。

Guseva[24]将228Ra吸附在阳离子交换树脂上，制作了一个紧凑型的228Ra-212Pb发生器。在操作中，用HBr可以将Pb与Bi从阳离子交换树脂上洗脱，Ra、Ac及Th保留在柱上，用阴离子交换树脂对Pb、Bi进行纯化获得了212Pb与212Bi。

通过捕集220Rn射气获取212Pb/212Bi的研究也有较多的报道。阿贡实验室的Friedman将228Th吸附在Na2TiO3上，制备了228Th-212Pb发生器。通过水流将228Th的子体220Rn载带出来，220Rn半衰期很短，很快衰变生成212Pb并被阳离子交换树脂吸附，经2 mol/L HCl洗脱之后获得212Pb。212Pb的分离效率能够达到85%，但是212Pb中会存在穿透Na2TiO3及树脂柱的228Th与228Ra，两个核素活度占212Pb活度的0.02%左右。在阳离子树脂柱下方再串联一个阴离子树脂交换柱可以对212Pb进行纯化，纯化后可以将228Th与224Ra的含量降至0.003%以下[41]。但是当活度增加到37 MBq(1 mCi)时，离子交换树脂的辐解也更严重，分离效果会明显变差。

Norman等[42]在1991年报道了一个228Th-212Pb发生器，该发生器是由两个分离的腔室组成，分别为228Th母体腔室与220Rn收集腔室。母体腔室中的228Th衰变产生的220Rn经过扩散进入收集室并滞留在收集室的多孔材料内，滞留的220Rn衰变产生212Pb。相似的，挪威的Hassfjell等[43]采用220Rn气体扩散方法制备了一个228Th-212Pb发生器，采用十八烷酸钡将51.8 MBq的228Th沉淀到滤膜上，之后将滤膜折叠后放置在可上下移动的吊篮中，吊篮中的228Th衰变产生的220Rn会从滤膜上扩散出去，扩散出的220Rn会吸附在容器内壁衰变产生212Pb，用水、NaCl溶液对容器壁进行淋洗便可获得212Pb。通过这种方法能分离出50%的212Pb，而且其纯度较高(1 Bq212Pb中仅有不到10-9Bq的228Th)。随后他又开发了一种采用气流载带氡气的装置[25]，该装置同样以十八烷酸钡载带的228Th作为220Rn源，将沉淀后的滤膜铺在钢丝网框上，再将多个钢丝网沿气流方向装配在铝制容器内，向装置中鼓入气流将220Rn载带出来，利用甲醇与正己烷的混合溶液作为吸收液，在低温下捕集220Rn。220Rn在捕集液中衰变产生212Pb，经硝酸萃取后可以将212Pb分离出来。整个装置对212Pb的回收率可以达到70%。

212Pb也可以从放置较久(10年以上)的232U中分离。Despotopulos等[39]将232U负载到阳离子树脂柱上，使用0.4 mol/L HCl可以将212Bi洗脱，使用2 mol/L HCl能洗脱212Pb。发生器性质稳定，在较长的时间下，未出现母核的穿透。

1.3 227Th与223Ra

1)227Th与223Ra的性质

227Th与223Ra是锕系衰变链中的核素(图4)，227Th经过5次α衰变和2次β衰变最终衰变成稳定的207Pb，其子核223Ra衰变成207Pb经过4次α衰变与2次β衰变。227Th(T1/2=18.7 d)与223Ra(T1/2=11.43 d)的半衰期相近，适合用于靶向治疗。此外，227Th与223Ra在衰变过程产生的低能γ射线对其监测与成像也很有帮助。223Ra是很好的亲骨性核素，对于骨转移肿瘤的治疗有很好的效果。但是227Th与223Ra在使用中也有一些缺陷，首先是223Ra的碱金属特性使得它很难与配体结合，除了骨骼之外，难以通过化学手段将其靶向至特定的器官与组织，而其母体227Th虽然能够找到较合适的靶向试剂，但衰变产生的223Ra会因反冲脱靶重新在骨骼中富集。另外，223Ra的子核中有寿命较长的211Pb，其半衰期为36.1 min，α衰变产生的反冲动能也会造成211Pb的脱靶，对人体的正常器官造成损伤。

图4 227Th与223Ra的衰变链Fig.4 Decay chain of 227Th and 223Ra

2)227Th与223Ra的制备

目前227Th与223Ra普遍是从寿命较长的227Ac(T1/2=21.8 a)母体中分离获取的。227Ac可以从235U的子体231Pa中分离获取，但是231Pa的含量较少，大量获取比较困难。其他制备227Ac的方法包括[37, 44]：利用加速器加速质子轰击232Th靶，该方法也可以直接制备223Ra；利用反应堆辐照226Ra通过(n, γ)反应获得227Ra、227Ra衰变获得227Ac。

3)227Th与223Ra的分离

223Ra可从227Ac或者227Th中分离获得。Guseva[27]以227Ac作为母体，使用阴阳离子交换树脂组装了一个紧凑型的223Ra发生器。将227Ac吸附在阴离子交换柱上，利用硝酸-甲醇混合溶液将223Ra洗脱。使用阳离子交换色谱柱对223Ra进行纯化，在pH≈9.5时，用二乙烯三胺五乙酸(DTPA)可以实现223Ra与211Pb、211Bi的分离。随后，他们又报道了一种新的分离方法[45]，同样是采用阴阳离子交换树脂串联的方法进行分离。首先，使用0.7 mol/L HNO3-80% CH3OH混合溶液从227Th与227Ac中分离223Ra，之后使用pH为7.4～8.0的0.9%的NaCl溶液与0.09 mol/L乙二胺四乙酸(EDTA)混合溶液从阳离子交换树脂上洗脱223Ra。

1.4 230U与226Th

1)230U与226Th的性质

230U与其子体226Th也是潜在的医用α放射性核素，尽管目前对其研究较少。230U的半衰期较长，为20.8 d，它在衰变至较长寿命的210Pb(22.2 a)之前经过5次α衰变(图5)，释放出的α粒子的总能量达到34 MeV，这些α粒子的能量比较高(5.99～7.83 MeV)，对肿瘤细胞的杀伤能力均很强。230U能否直接用于体内靶向治疗可能还有待进一步研究，230U及其子核226Th半衰期均相对较长，因此子核反冲带来的核素的脱靶及重新分布的影响就更为显著。但是，230U作为体外的226Th发生器使用具有较多的优势，其20 d左右的半衰期在减少发生器换料频率的同时也为远距离运输提供了便利。226Th的子核中半衰期较短，最长的为222Ra，但也仅有30多秒。因此，226Th在应用过程中子核反冲导致的体内重新分布对靶向治疗的影响也要小很多。

图5 230U与226Th的衰变链Fig.5 Decay chain of 230U and 226Th

2)230U与226Th的制备

230U能够通过加速器加速质子及氘核辐照231Pa直接获取。质子能量达到15 MeV时，231Pa(p,2n)230U的反应截面达到最大，在30～35 mb[29]。与227Ac的直接制备相比，通过辐照231Pa的核反应直接制备230U面临同样的问题，都在于231Pa靶难于大量获取，而且231Pa靶的活度较高，需要谨慎操作。

230U还可以通过230Pa的衰变间接获得，230Pa的半衰期为17.4 d，7.8%的230Pa会以β-衰变方式生成230U。230Pa是利用加速器加速质子或者氘核轰击232Th靶通过核反应232Th(p,3n)230Pa与232Th(d,4n)230Pa获取的[28,46]。虽然只有很少的230Pa衰变生成230U，但是这种方法仍然有很多优势。首先，制备230Pa用到的232Th靶容易大量获取。其次，232Th(p,3n)230Pa核反应的反应截面较高(19～20 MeV, 300～400 mb)，弥补了230Pa发生β-衰变分支比较低的问题。此外，通过230Pa制备230U时，在232Th靶辐照结束后通常需要等待230U的增长，在这期间230U的其他同位素及放射性杂质核素的活度会降低，能够提高最终分离出的230U的放射性核素纯度。

3)230U与226Th的分离

Morgenstern等[29]对从231Pa中分离230U进行了研究，他们将231Pa靶溶解后，采用氨水调节溶液获得了沉淀，将沉淀溶解后在HCl介质中通过硅胶柱与TEVA树脂实现了230U与231Pa及裂变产物的分离，获取的230U的回收率为95%，其放射性纯度在99.9%以上。

1.5 211At

1)211At的性质

211At可以经过两种方式衰变成207Pb(图6)。一种是经过β-衰变生成211Po(58%)，211Po经过α衰变生成207Pb；另外一种是211At经过α衰变生成207Bi(42%)，207Bi再经过β衰变生成207Pb。211At在衰变过程中会产生长寿命的子核207Bi，其半衰期达到33 a，但207Bi的活度约为211At的1/60 000，这个活度下的207Bi不会对人体产生较大的危害。211At是卤族核素，化学性质和碘相似，易于在甲状腺富集，在使用过程中需要高效的靶向手段以防止其对甲状腺的额外辐照。At具有一定的金属性，能够像金属离子一样与EDTA、DTPA、氨三乙酸(NTA)等配体结合，但是这些配合物在体内的稳定性均较差，难以有效靶向[48-52]。目前211At的靶向更多是通过碳-卤键的形成来实现，不过C—At键相比于其他碳-卤键的键能较弱，容易分解，使用过程中也会出现与靶向载体结合后的211At脱靶[48]。211At衰变至211Po时会产生77～92 keV的K壳层特征X射线，可以用于211At活度的测定及体外成像[53]。

图6 211At的衰变链Fig.6 Decay chain of 211At

2)211At的制备

211At可以通过很多方法获取，目前来说最广泛采用的方法是用加速器加速α粒子轰击209Bi靶通过发生209Bi(α,2n)211At反应来制备211At。209Bi(α,2n)211At的阈能为20 MeV, α粒子的能量为31 MeV时，核反应的截面达到最大。但是，在制备211At过程中还会伴随着209Bi(α,3n)210At核反应的发生。210At的子体210Po是半衰期较长(138 d)的极毒α核素，进入体内后会对人体造成严重的危害[54]。生成210At的核反应阈能约为28.4 MeV，其反应产额随着α粒子能量的升高逐渐增大。因此，在211At制备过程中为了平衡211At的产额与纯度需要确定合适的α粒子能量。通常情况下选用28～29 MeV的α粒子对209Bi靶进行辐照，Duke大学的Zalutsky等[55]利用28 MeV的α粒子，在流强50～60 μA的条件下制备211At的平均产额在(28±3) MBq/(μA·h)，该团队也在单次制备中获得了最高的产额，经过28 MeV、55 μA的α粒子辐照4 h，获得了6.67 GBq211At。除了210At的生成之外，使用Bi靶制备211At时还要考虑Bi靶的冷却问题[56]。金属Bi的热导率值为7.97 W/(K·m)，导热能力较低，其熔点也较低(272 ℃)，在较强的束流辐照下，为Bi靶提供充分的冷却以防止靶熔化及211At(沸点为337 ℃)的挥发也是非常重要的。

其他获取211At的方法包括利用高能质子束散射Th与U获取211Rn，再通过211Rn衰变获得211At；利用Li粒子束辐照209Bi靶通过核反应209Bi(6Li, 4n)211At与209Bi(7Li, 5n)211At获取211At。这些方法的缺点是需要复杂的设备及分离过程，制备成本较高，效率较低，难以满足应用需求[57]。

3)211At的分离

利用α粒子辐照209Bi靶制备211At时，辐照后的Bi靶通过湿法或干法分离可以获得211At。湿法分离过程中是将Bi靶溶解在硝酸中，用二异丙基醚或二丁醚萃取溶解样，再经过NaOH溶液反萃可以获得活度较高的211At，产率在90%以上，但是分离耗费的时间较长，最终获得的211At的活度仅为初始活度的70%左右[30]。使用固相萃取树脂也能够实现211At的分离，Roy等[58]利用负载有氨基硫脲的离子交换树脂对Bi靶中的211At进行了分离。最近，Woen等[59]报道了一种使用Prefilter树脂分离211At的研究，能够在1.5 h内实现211At的分离，产率在55%～68%，对Bi的去污因子也较高。湿法分离过程中211At的价态及存在形式复杂，对于后续的标记及靶向会产生影响，还需要不断探索[48]。

干法分离是将Bi靶在高温下熔化，采用气流载带释放出的211At，并用硅胶柱或鼓泡装置对211At进行吸收。Lindegren等[60]采用干法分离技术，通过改进211At的吸收装置，利用毛细管环在低温下对211At捕收，采用氯仿淋洗211At，最终能够实现70%的回收率。相比于湿法分离，干法分离耗时较短，是使用更广泛的一种分离方法，但是干法分离的回收率不稳定。

1.6 149Tb

1)149Tb的性质

149Tb(T1/2=4.1 h)可以通过β+衰变最终生成149Sm(图7)，也可以经过α衰变最终生成145Nd。149Tb发生α衰变的分支比为16.7%，其子体均不是α核素。因此，149Tb在用于靶向治疗过程中整个衰变链产生的有效剂量并不多，使用过程需要提高放射性核素的活度以获得足够的剂量。另一方面，因其子体多数不是α核素，由于子核反冲造成的α核素子体在组织中的重新分布便可避免。149Tb还是唯一能够同时产生α粒子与正电子的核素，这使得149Tb能够同时实现肿瘤的PET成像诊断与α放射性核素治疗。

图7 149Tb的衰变链Fig.7 Decay chain of 149Tb

2)149Tb的制备与分离

与其他α核素相比，149Tb的制备比较困难，一方面是需要特定的加速器设施及束流；另一方面，149Tb制备中伴随着Tb同位素及其他镧系核素的产生，仅通过常规的放化分离手段难以对其进行纯化，需要借助电磁分离设备达到分离纯化的目的[61]。目前，其中一种制备方法是利用α粒子或质子辐照Gd靶通过核反应152Gd(α,7n)149Tb、152Gd(p,4n)149Tb制备149Tb。前者的核反应产额要比后者的高，但是利用α粒子轰击Gd靶制备149Tb需要较高的能量，相应的α束流很难获取。相比之下，利用50 MeV的质子引发(p,4n)反应是制备149Tb更可行的方法。利用Gd靶制备149Tb存在的一个问题是天然Gd中同位素分布差异较大，152Gd的丰度仅有0.2%，即使对其进行浓缩最高也仅能达到34%。Gd的其他同位素经过(α,xn)反应也能生成149Tb，但引发核反应所需的质子束流的能量要比152Gd要高。

通过加速器加速重离子利用核反应也可以获取149Tb，在众多的核反应中，利用12C重离子通过142Nd(12C,5n)149Dy(β+)149Tb的方法制备149Tb是比较合适的。俄罗斯杜布纳Flerov实验室利用108 MeV的12C6+离子辐照Nd2O3靶获得了2.7 MBq的149Tb[32]。

利用质子散射Ta靶是另外一种制备149Tb的方法。欧洲核子研究中心(CERN)的研究人员利用1.0 GeV的质子散射Ta靶[32]，利用电磁分离技术与离子交换树脂经过分离纯化获得了纯度较高的149Tb。

2 总结与展望

α核素靶向治疗作为一种很有潜力的癌症治疗手段，对于治疗转移性肿瘤及发生化学耐药性的肿瘤而言有很好的应用前景，临床实验也已经证实了α核素在肿瘤治疗中相比于β核素及俄歇电子核素的一些独特优势。目前除了已经上市的Xofigo®之外，还有一些α放射性核素靶向药物正处于临床或者预临床阶段。但是α核素靶向治疗的发展也面临诸多挑战，其中足量α核素的获取就是制约其临床应用的亟待解决的瓶颈问题，同时快速、高效、经济的核素分离纯化是规模化临床应用的必备技术。

在α核素的制备上，一些α核素(225Ac、213Bi、212Pb、212Bi、227Th与223Ra)可以从寿命较长的遗留裂变核素及天然放射性核素中分离获取，采用加速器与反应堆辐照也能生产α核素(225Ac、211At、223Ra、149Tb)。但总体上来说，α核素的制备与分离仍存在一些问题，包括：(1) 现有的229Th源存量极为有限，且从233U获取存在核监管和衰变生成周期长等难以解决的不利因素，从中分离225Ac可以用于实验研究，但还不能满足临床应用的需求；(2) 天然衰变系中α核素的含量虽然较大，但是其富集程度极低，对分离纯化时间和效率要求很高，目前的分离纯化方法并不能大规模有效提取出足量的α核素；(3) 通过加速器辐照技术有望部分缓解α核素获取难的问题，但是目前的研究结果显示加速器辐照技术生产α核素的大规模应用还受到靶制备、束流设施、杂质核素控制及分离纯化等诸多因素的制约，医用放射性核素纯度的质量控制和制备分离纯化成本是其是否能够满足临床应用的最主要限制因素；(4) 离子交换树脂与固相萃取树脂是目前快速分离纯化α核素的最有效手段之一，但是在分离过程因辐解导致树脂分离效果降低及辐解产物对放射性核素纯度的影响也是急需关注的问题。

国内关于α放射性核素靶向治疗的研究还非常少。在靶向治疗用α核素的获取上，刘宁及秦芝课题组[62-63]分别利用回旋加速器及强流超导直线加速器制备分离了α核素211At并开展了211At标记物的研究。牛芳等[64-65]报道了228Th-212Pb发生器的制备并从中分离了212Pb。此外，中国原子能科学研究院回旋加速器研究设计团队开展了利用100 MeV质子加速器产生的质子束轰击ThO2靶制备分离225Ac的研究[66]，制备了2.29 MBq的225Ac。针对当前α核素的获取与分离存在的问题，无论是采用加速器生产还是采用反应堆辐照抑或是从天然衰变系中提取，单一的制备方式是无法满足α核素的应用需求的。继续深入研究各种制备方法的优缺点、改善制备及分离纯化工艺仍会是未来关于α核素获取的研究重点。