小剂量纳洛酮复合舒芬太尼在儿童骶管阻滞中的应用

冯应辉，万彩云，张永华，许凯，章征兵，李明，闵伟

(1.江西省儿童医院；2.南昌市第五医院，南昌330006)

尿道下裂是小儿泌尿外科常见疾病，临床上以手术为主要治疗手段[1]。此类手术采用较多的麻醉方式是骶管阻滞，而舒芬太尼常作为辅助用药与局麻药一起用于骶管阻滞，目的是增强其镇痛作用，但也容易引起呼吸抑制、恶心、呕吐、瘙痒等副作用。为了弥补这些不足，本研究将小剂量纳洛酮加入到骶管阻滞中，以期观察其安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究已获本院医学伦理委员会批准，并与患儿家长或合法监护人签署知情同意书。选择2019年1月至2021年1月在我院确诊为尿道下裂而需手术治疗的患儿100例，入选标准：ASAⅠ-Ⅱ级,年龄1～14岁，术前无明显心、肝、肾功能异常，无凝血功能异常，近期内无抗凝药、止血药和抗纤溶药用史。将患儿随机分为对照组和观察组，各50例。对照组年龄(43.8±7.6)个月、体重(18.6±3.7)kg、手术时间（100.5±18.9）min；观察组年龄(42.9±6.5)个月、体重(19.5±4.6)kg、手术时间（99.8±17.8）min；两组患儿在体重、年龄、手术时间方面无统计学差异，P＞0.05。

1.2 麻醉方法 所有患儿均不使用术前药，入室后在心电监护下予以丙泊酚2 mg/kg、阿芬太尼10 μg/kg诱导后行骶管阻滞，其中对照组采用1～1.3%利多卡因8 mg/kg复合0.1μg/kg枸橼酸舒芬太尼行骶管阻滞，观察组采用1～1.3%利多卡因8 mg/kg复合0.1μg/kg枸橼酸舒芬太尼、2μg/kg纳洛酮行骶管阻滞。术中输注醋酸林格液，输液量为患儿生理维持量十损失液量，速度约8～10 mL（kg·h）。

1.3 监测指标 分别于术前(T0)，手术开始后30 min(T1)，60 min(T2),、90 min(T3)经外周静脉抽血离心后取血清测定肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8），并记录患儿不同时点的心率、血压、呼吸频率、血氧饱和度等临床指标；术毕记录患儿麻醉效果（麻醉效果由手术医生评价。满意是肌肉完全松弛，无牵拉反应；较满意是肌肉松弛，略有牵拉反应，可以手术；不满意是肌肉紧张，牵拉反应严重，影响手术）；记录患儿术后1 h恶心呕吐、呼吸抑制、瘙痒等并发症发生情况及疼痛情况（采用视觉模拟评分法(VAS)评估患儿的镇痛效果：0表示无痛，1～3表示轻度疼痛（睡眠不受影响），4～6表示中度疼痛（睡眠受影响），7～10表示重度疼痛（严重影响睡眠）。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计量资料以（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，前后时间点比较采用配对t检验。对于重复测量计量资料比较采用重复测量设计的方差分析，组间两两比较 采用LSD-t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿不同时点生命体征比较 与麻醉前（T0）相比，对照组的RR、SPO2在T1、T2、T3时降低，HR、MAP在T1、T2、T3时升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组在各时点比较差异无统计学意义；组间比较，对照组在T1、T2、T3时的RR、SPO2较观察组低，HR、MAP较观察组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 患儿各时间点HR、MAP、SPO2、RR的比较(±s)

表1 患儿各时间点HR、MAP、SPO2、RR的比较(±s)

注：与观察组比较，*P＜0.05；与T0比较，#P＜0.05。

指标 组别 T0 T1 T2 T3 HR(次/min)MAP（mmHg)RR(次/min)SPO2(%)对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组110.5±22.9 111.8±25.6 55.9±2.6 56.3±2.9 22.3±4.3 21.9±4.8 99.8±2.5 99.9±2.4 123.8±24.8*#98.6±22.3 64.8±3.0*#53.9±2.9 17.5±3.8*#22.6±4.5 94.3±2.4*#99.2±2.3 120.8±25.5*#99.2±25.7 65.4±3.2*#54.5±2.8 16.1±4.0*#21.5±44 93.8±2.5*#99.5±2.1 126.5±22.9*#101.3±26.9 65.9±2.7*#53.2±2.5 16.8±4.1*#23.9±40 94.1±2.3*#99.1±2.4

2.2 两组患儿术后并发症发生率及疼痛情况比较观察组在术后呕吐、呼吸抑制及瘙痒发生率方面较对照组明显下降，差异有统计学差异（P＜0.05），而疼痛评分及麻醉效果两组患儿无统计学差异；见表2。

表2 两组患儿术后并发症发生率及疼痛情况比较比较(±s)

表2 两组患儿术后并发症发生率及疼痛情况比较比较(±s)

注：与对照组比较，*P＜0.05。

组别 n 疼痛评分（分） 麻醉效果满意率（%） 术后呕吐发生率（%） 呼吸抑制发生率（%） 术后瘙痒发生率（%）对照组观察组50 50 1.03±0.16 1.09±0.12 98.6±0.8 98.5±1.0 9.5±0.6 1.2±0.8*4.9±0.8 1.5±0.9*7.9±0.2 0.0±0.0*

2.3 两组患儿TNF-α、IL-6、IL-8比较 T0时观察组和对照组各项指标比较无统计学差异（P＞0.05）；组内比较，在T1、T2、T3时对照组和观察组的TNF-α、IL–6、IL–8较T0时增高，P＜0.05，差异有统计学意义；组间比较，观察组的TNF-α、IL-6、IL-8在T1、T2、T3时较对照组低,P＜0.05，差异有统计学意义。见表3。

表3 患儿各时间点TNF-α、IL-6、IL-8的比较(±s)

表3 患儿各时间点TNF-α、IL-6、IL-8的比较(±s)

注：与T0比较，*P＜0.05,与对照组比较，#P＜0.05。

指标 组别 T0 T1 T2 T3 TNF-α(pg/mL)IL–6(pg/mL)IL–8(pg/mL)对照组观察组对照组观察组对照组观察组21.15±2.28 20.56±2.25 14.41±2.28 14.47±2.22 21.19±2.30 21.26±2.12 30.20±2.57*27.31±2.61*#29.51±2.52*20.55±2.27*#37.66±2.65*28.39±2.36*#31.26±2.46*28.42±3.53*#31.51±2.02*21.03±2.12*#39.69±2.43*29.68±2.11*#32.06±2.14*28.41±2.19*#32.59±2.57*25.50±2.47*#39.48±2.29*29.19±2.38*#

3 讨论

小儿骶管阻滞是目前临床常用的小儿会阴部及下腹部手术的麻醉和术后镇痛的方法[2]，可减少术中全麻药物和术后镇痛药物的用量，而舒芬太尼常作为辅助用药与局麻药一起用于骶管阻滞，其镇痛作用强，容易产生呼吸抑制，恶心，呕吐、瘙痒等副作用。

Firouzian等[3]研究发现，单纯鞘内注射吗啡与吗啡联合超低剂量的纳洛酮相比，后者可为脊椎融合手术患者提供更佳的术后镇痛效果并患者术后的瘙痒和恶心呕吐发生率更低。也有研究发现[4]超低剂量的纳诺酮[0.25μg（kg·h）]联合吗啡的PCA镇痛方案与单纯的吗啡泵相比，前者可显着降低腰椎间盘切除患者的术后疼痛强度，吗啡消耗量以及阿片类药物引起的恶心和瘙痒等副作用。Movafegh等[5]将超低剂量的纳洛酮加入局麻药中，发现其可延长局部麻药的臂丛作用时间，增强围术期镇痛效果。纳洛酮是阿片受体特异拮抗剂，本身无内在活性，但能竞争性拮抗各类阿片受体,对μ受体有很强的亲和力，超低剂量纳洛酮联合舒芬太尼用于用于小儿骶管阻滞的相关临床研究尚未有相关文献报道，本研究是将超低剂量纳洛酮用于小儿骶管阻滞的随机对照临床研究。结果显示观察组在术中呼吸频率、SPO2及术后呕吐、呼吸抑制、瘙痒方面均优于对照组，这主要与纳洛酮的药理学特性相关，低剂量纳洛酮通过选择性阻断中枢 或外周Gs蛋白从而有效逆转此类不良反应[6]。

机体在经历疼痛、手术创伤等应激反应时，会促进炎性因子释放。IL-8是中性粒细胞释放的炎性介质,可引起局部的多核白细胞聚集和激活并释放炎性介质,它是反映机体损伤情况和炎性反应程度的重要指标；TNF-α是机体受到有害刺激后最初分泌，起关键作用的促炎性细胞因子，直接反应了炎性反应的强烈程度[7]；IL-6为T细胞、单核细胞和纤维母细胞产生的促炎性细胞因子，是反映组织损伤的早期敏感指标；故通过测定TNF-α、IL－8及IL－6可以反映术中机体疼痛及应激反应情况。本研究结果表明观察组的TNF-α、IL-6、IL-8在T1、T2、T3时较对照组低，这表明观察组术中机体疼痛及应激反应更轻，这可能与骶管阻滞中加入了纳洛酮有关。研究表明小剂量纳洛酮具有一定的镇痛作用：低剂量纳洛酮促进阿片受体偶联G蛋白由Gs向Gi／Go转变继而增强阿片镇痛效应[8]；抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)一蛋白激 酶Cγ(PKCγ)通路并上调谷氨酸转运体水平，Lin等[9]在吗啡耐受模型中发现与NMDARPKCγ高水平活动相关的神经 突触间谷氨酸传递增强现象，而低剂量纳洛酮能够抑制上述 活动并上调胶质细胞谷氨酸转运体表达水平以降低突触间隙谷氨酸堆积从而产生增强镇痛的作用；小剂量纳洛酮能将阿片肽从与镇痛不存在任何关系的点位中置换出来，促进内源性阿片肽释放，阻滞突触前脑啡肽，从而达到镇痛作用的目的[10]。由此可见将小剂量纳洛酮复合舒芬太尼应用于小儿骶管阻滞中可以降低阿片类药物副作用，同时具有很好的协同作用，增强镇痛。

综上所述，小剂量纳洛酮复合舒芬太尼应用于小儿骶管阻滞中，术中镇痛效果更强，不良反应更少，可以安全的应用于小儿手术当中。