达雷妥尤单抗治疗复发难治性多发性骨髓瘤效果及对肿瘤标志物影响

李红菊，罗广立

（河南省漯河市中心医院血液科，漯河462000）

多发性骨髓瘤是骨髓中克隆性浆细胞恶性增生导致的一种浆细胞恶性疾病，临床大部分患者存在单克隆免疫球蛋白（M蛋白）或其轻链的分泌，导致相关器官组织损伤[1]。临床症状主要表现为贫血、骨痛、高钙血症、感染等，好发于中老年人群，临床治疗药物有硼替佐米、来那度胺等，达雷妥尤单抗2019年在我国批准用于多发性骨髓瘤的治疗，临床关于达雷妥尤单抗有效性及安全性数据较少[2-3]。本文回顾性分析2019年12月至2020年10月在本院使用达雷妥尤单抗进行治疗的82例复发难治性多发性骨髓瘤患者的临床资料，探究达雷妥尤单抗治疗复发难治性多发性骨髓瘤效果及对肿瘤标志物影响，以期能够为临床提供用药指导。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年12月至2020年10月于本院进行达雷妥尤单抗治疗的82例复发难治性多发性骨髓瘤患者的临床资料进行回顾性研究。原发难治性多发性骨髓瘤是指应用4～6个诱导疗程后并未达到微小缓解（MR）、部分缓解（PR）及以上疗效。复发难治性多发性骨髓瘤指前一线治疗后获得MR以上疗效或最多仅获得MR疗效，但在60 d内迅速进展。纳入标准：符合复发难治性多发性骨髓瘤诊断；均使用达雷妥尤单抗治疗。排除标准：合并其他系统肿瘤、其他血液系统疾病。82例复发难治性多发性骨髓瘤患者免疫球蛋白分型、修订的国际分期系统（R-ISS）分期[4]、既往用药情况及抗骨髓瘤治疗情况等基线资料，见表1。研究经本院伦理委员会批准。

表1 复发难治性多发性骨髓瘤患者一般资料

1.2 研究方法 按用达雷妥尤单抗（Cilag AG，注册证号S20190030）剂量的不同分为A组（剂量：16 mg/kg，n=48例）、B组（剂量：800 mg/次，固定剂量输注，n=29例）、C组（400 mg/次剂量输注，1次/周，n=5例）。A组和B组患者前3周在d1、d8、d15分别给药；第4～9周每3周给药1次（第4周第1 d给药、第7周第1 d给药）；第9周后每4周给一次药；C组患者每周给药1次。先给予患者20 mg地塞米松磷酸钠注射液预防过敏反应、口服对乙酰氨基酚、肌注盐酸异丙嗪，再输注达雷妥尤单抗；患者第一次输注达雷妥尤单抗时为预防气道痉挛加用孟鲁司特。根据经治医师判断是否采用联合用药。

1.3 疗效评估 检测患者病毒性肝炎指标；治疗5周后采用《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）》[5]的标准进行疗效评估。采用美国常见不良反应术语评定标准（CTCAE V5.0）记录不良反应发生情况，分析使用达雷妥尤单抗患者的安全性。监测患者输注达雷妥尤单抗前、治疗5周后体内M蛋白、β2微球蛋白等肿瘤标志物变化情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，以（±s）表示计量资料，采用t检验；以[n(%)]表示计数资料，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 联合治疗情况 采用达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松磷酸钠注射液方案（DVd）治疗患者53例（64.63%），采用达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松磷酸钠注射液方案（DPd）治疗患者14例，采用单药达雷妥尤单抗方案治疗患者12例（14.63%）采用达雷妥尤单抗+伊沙佐米+地塞米松磷酸钠注射液方案（D+ID）治疗患者3例（3.66%）。

2.2 复发难治性多发性骨髓瘤患者用药情况及疗效评估A组总体缓解率为81.25%，B组总体缓解率为62.07%，C组总体缓解率为60.00%，使用达雷妥尤单抗治疗患者总体缓解率73.17%，3组总体缓解率无统计学差异（P＞0.05），见表2。

表2 复发难治性多发性骨髓瘤患者用药情况及疗效评估

2.3 患者经达雷妥尤单抗治疗前后肿瘤标志物水平变化 治疗前三组M蛋白、β2微球蛋白水平无统计学差异（P＞0.05），治疗5周后3组M蛋白、β2微球蛋白水平无显著统计学差异（P＞0.05），3组M蛋白、β2微球蛋白水平显著低于治疗前（P＜0.05），见表3。

表3 患者经达雷妥尤单抗治疗前后肿瘤标志物水平变化(±s)

表3 患者经达雷妥尤单抗治疗前后肿瘤标志物水平变化(±s)

注：与治疗前比较*P＜0.05。

治疗前治疗后组别 例数M蛋白（g/L） β2微球蛋白（μg/mL）M蛋白（g/L） β2微球蛋白（μg/mL）A组4813.49±3.3215.74±4.155.17±1.52*3.76±1.32*B组2912.98±3.1314.87±4.625.23±1.55*3.79±1.34*C组513.12±3.2915.31±4.305.22±1.56*3.82±1.31*

2.4 3组患者不良反应发生情况A组发生过敏4例，恶心呕吐4例，血液学不良反应（淋巴细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少）5例，1例因血小板减少延迟用药，不良反应发生率为27.08%（13/48），B组发生过敏2例，支气管痉挛1例，肺部感染2例，血液学不良反应（淋巴细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少）4例，1例因肺部感染延迟用药，不良反应发生率为31.03%（9/29），C组发生血液学不良反应（淋巴细胞减少）1例，不良反应发生率为20.0%（1/5），总不良反应发生率为28.05%（23/82），3组不良反应发生率无显著差异（P＞0.05）。

3 讨论

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆性增生性疾病，对蛋白酶体抑制剂耐药、免疫调节剂耐药的大部分多发性骨髓瘤患者在治疗过程中会出现病情反复的问题，导致相关器官及组织受损，严重影响预后[6-8]。多发性骨髓瘤的发病原因尚不明确，有学者认为[9]可能与年龄增长、职业、辐射及生活环境有关，临床对复发难治性多发性骨髓瘤的治疗现状非常重视，随着达雷妥尤单抗的出现，多发性骨髓瘤的治疗进入免疫治疗时代，达雷妥尤单抗是一种人源化抗CD38IgG-K单克隆抗体，CD38在浆细胞表面表达程度很高，药物通过补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖性细胞吞噬作用、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用及直接的细胞凋亡等机制诱导肿瘤细胞凋亡[10-11]。其安全性及有效性已获得美国食品药品监督管理局批准，被允许用于多发性骨髓瘤的单药及联合治疗[12]。

本研究结果显示，A组总体缓解率为81.25%，B组总体缓解率为62.07%，C组总体缓解率为60.00%，使用达雷妥尤单抗治疗患者总体缓解率73.17%，使用标准剂量（16 mg/kg）的A组患者疗效高于B组和C组，标准剂量按照患者体质量针对性用药，疗效高于固定剂量。治疗5周后3组M蛋白、β2微球蛋白水平无显著差异，3组M蛋白、β2微球蛋白水平显著低于治疗前（P＜0.05）。达雷妥尤单抗会发生输注相关毒副作用，主要表现为咳嗽、呼吸困难、咽喉刺激、支气管痉挛、感染、过敏、恶心呕吐，本研究82例复发难治性多发性骨髓瘤患者中，不良反应发生率为28.05%（23/82），3组均发生不同程度的不良反应，其中A组1例患者因血小板减少延迟用药，B组1例患者因肺部感染延迟用药，均经对症处理后好转，临床治疗是应注意联合糖皮质激素、抗组胺药物、非甾类消炎药预防患者输注达雷妥尤单抗时不良反应的发生[13]。

综上，使用达雷妥尤单抗及联合治疗对复发难治性多发性骨髓瘤患者疗效显著，临床可根据患者具体病情选用以达雷妥尤单抗为主的治疗方案。联合用药方面仍需进一步研究，期待找到更高效的用药方案。