无阿片类药物麻醉在临床中的应用进展

高颖，刘友坦

(南方医科大学深圳医院麻醉科，广东 深圳 518110)

阿片类药物是目前临床常用的镇痛药物，可为患者提供良好的镇痛效果。但由于大量使用甚至滥用阿片类药物，多个国家及地区出现阿片类药物危机，对社会造成了严重危害[1]。近年来为了控制阿片类药物的用量，有学者提出了无阿片类药物麻醉(opioid-free anesthesia，OFA)的概念。OFA指在术中联合使用非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)、右美托咪定、利多卡因、氯胺酮、艾司洛尔、镁剂、地塞米松等非阿片类药物，或联合区域阻滞技术，为手术患者提供充足的镇痛，从而避免使用阿片类药物[2]。OFA作为一种新的麻醉方式，其临床应用仍存在争议[3]。目前研究已证实，OFA可为某些手术类型(如乳腺手术、腹腔镜胆囊切除术、甲状腺切除术)以及特殊(如肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征)的患者提供充分的镇痛，且术后恢复良好，并未出现与OFA相关的并发症[4-7]。但对于OFA在中大型手术(胸科手术、心脏手术等)中应用的探讨较少，且OFA自身的局限性(如使用非阿片类药物可能出现药物不良反应以及药物相互作用)对患者可能有潜在的不良影响[3,8]。现就OFA在临床中的应用进展予以综述。

1 OFA的起源

在20世纪90年代中期，美国疼痛协会倡导“疼痛是第五大生命体征”，应该使用足够的阿片类药物来控制急慢性疼痛，这个倡议得到了许多医疗机构的支持[1,9]。由此，阿片类药物的运用与日俱增，在北美地区阿片类药物滥用导致许多人阿片类药物成瘾，仅2017年因阿片类药物过量死亡的人数就达6 000万，阿片类药物的危害引起了全世界的高度关注[9]。手术是许多患者首次接触阿片类药物的原因，在接受阿片类药物治疗的手术患者中，有3%～7%成为阿片类药物的慢性使用者[10]。阿片类药物用量大、术后长时间使用均是造成术后阿片类药物依赖的危险因素[9]。阿片类药物可导致一系列的不良反应，如呼吸抑制、肌肉强直、瘙痒、寒战、尿潴留、恶心、呕吐、药物耐受、成瘾、疼痛过敏等[11]。阿片类药物耐受和疼痛过敏现象可导致术后阿片类药物用量增加、相关不良反应的发生率升高[12]。呼吸抑制是阿片类药物使用的严重不良反应，也是造成患者术后脑损伤和死亡的重要原因[13]，特别在肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的患者中，使用阿片类药物后呼吸抑制的发生风险增加。因此，为了控制阿片类药物危机，避免阿片类药物不良反应，OFA逐渐兴起。

2 OFA的常用药物

目前，临床实施OFA时常用的非阿片类药物包括右美托咪定、NSAID、利多卡因、氯胺酮、盐酸可乐定、镁剂、艾司洛尔、地塞米松等。每种药物作用机制不同，合理配伍可为患者提供良好的镇痛作用。

2.1利多卡因 利多卡因是一种短效局部麻醉药，主要通过抑制电压门控钠通道来实现膜稳定作用[14]。手术中静脉输注利多卡因可以提供镇痛作用，降低术后疼痛评分，但其减轻疼痛的机制尚未完全明确，可能通过降低中枢敏感性，减轻疼痛过敏，抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体，减少炎症介质的产生，从而达到减轻疼痛的目的[15]。目前临床常用的静脉用药方案为麻醉诱导时给予利多卡因1.0～1.5 mg/kg,维持期2.0 mg/kg持续静脉输注，可以减少阿片类药物用量，提高患者术后恢复质量[16]。但对于时间较长的手术(如结直肠手术)，仍需要密切监测利多卡因不良反应，避免造成不良后果[17]。

2.2NSAID NSAID可用于控制疼痛和治疗炎症，如术后急性疼痛、慢性疼痛、骨关节炎、类风湿关节炎等，是临床治疗轻中度疼痛的一线用药[18]。NSAID通过抑制环加氧酶(cyclooxygenase，COX)减少炎症介质的产生与激活，其作用于COX-1和COX-2两个作用位点，可能造成患者肠道出血，增加手术部位出血的风险[19]。因此在凝血功能障碍、有出血倾向的患者中使用NSAID应谨慎。与传统NSAID相比，选择性COX-2抑制剂的应用，减轻了胃肠道的不良反应。Bongiovanni等[20]的研究指出，在耳鼻喉、乳房、腹部、整形等手术中，NSAID的使用并没有增加术后出血并发症的发生，表明围手术期使用NSAID预防和控制疼痛安全可行。

2.3右美托咪定 右美托咪定是一种α2肾上腺素能受体激动剂，作用于特定的大脑部位，具有抗焦虑、镇静和镇痛作用[21]。但右美托咪定存在低血压、心动过缓等不良反应，因此临床使用右美托咪定时应监测患者生命体征。有研究指出，在全身麻醉术中使用右美托咪定替代瑞芬太尼，可以减轻患者术后疼痛，避免阿片类药物的不良反应，如寒战、恶心呕吐，且心动过缓的发生率相似[22]。但近年一项研究调查了中-大型非心脏手术术中使用瑞芬太尼或右美托咪定的情况，发现右美托咪定并未减少阿片类药物相关不良反应，反而导致严重的心动过缓和低氧血症，延长拔管时间，且由于严重不良事件的发生，该试验提前终止[23]。因此，在OFA中，是否可使用右美托咪定替代阿片类药物，值得思考。

2.4氯胺酮 氯胺酮于1962年首次合成，其药理学作用复杂，主要是通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体产生镇静、镇痛作用[24-25]。氯胺酮可导致分离性麻醉，即眼睛保持睁开的同时保留咽喉反射，不抑制呼吸，不影响血流动力学。但氯胺酮的药物不良反应如唾液分泌过多、恶心和呕吐；精神症状如视觉模糊、幻觉、噩梦和谵妄等，使其临床应用受到限制[26]。S-氯胺酮是氯胺酮的右旋异构体，其作用是外消旋形式的2倍，且不良反应更少[24]。有研究证实，静脉注射S-氯胺酮在腹部手术、胸科手术、妇科手术、关节镜下前交叉韧带修复术、心脏手术、腹腔镜胆囊切除术、腰椎融合术、根治性前列腺切除术、痔疮切除术中应用安全及有效，是全身麻醉有效的辅助镇痛手段[27]。之前的研究已经证实在OFA中使用氯胺酮可为患者提供良好的镇静镇痛作用[28-29]。在未来的研究中，可以探讨S-氯胺酮在OFA中应用的可行性。

3 OFA中区域阻滞的应用

手术过程中使用硬膜外、鞘内、周围神经阻滞或其他区域阻滞技术可减轻患者术中及术后的疼痛，是OFA的重要组成部分[30]。硬膜外可为胸科手术、腹部手术、骨科手术等提供良好的术中以及术后镇痛，但硬膜外镇痛存在导管断裂、误入蛛网膜下腔、感染、硬膜外血肿等严重并发症，且周围神经阻滞可为患者提供类似硬膜外的镇痛效果，因此临床硬膜外镇痛的应用逐渐减少[31-32]。周围神经阻滞是将局部麻醉药液注入距离神经或神经丛足够近的地方，使其能够到达神经纤维产生镇痛作用。多项研究证实，周围神经阻滞可减少围手术期阿片类药物用量，改善患者预后[33-35]。目前常用的周围神经阻滞包括上肢手术的臂丛神经阻滞；胸科手术、乳腺手术的竖脊肌平面阻滞、椎旁神经阻滞；腹部手术的腹横筋膜阻滞、腰方肌阻滞、腰丛阻滞等；下肢手术的坐骨神经阻滞、髂筋膜间隙阻滞、股神经阻滞、收肌管阻滞等[36]。单次周围神经阻滞局部麻醉药液中添加右美托咪定、地塞米松等辅助药物可延长作用时间，同时连续周围神经阻滞可延长患者术后镇痛的时间，避免阿片类药物的使用[37-39]。因此，在OFA中联合使用区域阻滞技术，可为患者提供更加充分的镇痛。

4 适应证

4.1头颈部手术 神经外科手术中使用阿片类药物可能会导致术后过度镇静阻碍神经系统检查。有研究在6例接受幕上开颅手术的患者中实施OFA，其策略包括术前头皮阻滞、静脉使用右美托咪定和对乙酰氨基酚，结果表明OFA不延长患者的术后苏醒时间，术后疼痛评分也与阿片类药物麻醉相似[40]。目前关于神经外科手术实施OFA的探讨非常少，该研究结果提示OFA是神经外科手术中一种可行的方式，但是否优于阿片类药物麻醉，以及在临床上常规应用的可行性，均需要更大规模的前瞻性试验进一步研究。OFA可为耳鼻喉科手术患者提供一种安全的麻醉方式，有研究证实在儿童腺样体切除术或扁桃体切除术中实施OFA，可以为儿童患者提供安全有效的术中和术后镇痛管理，并且家长的满意度高[41-42]。在颈部手术(如甲状腺手术、甲状旁腺手术)中，OFA可为患者提供良好的镇痛作用，且患者的满意度高[7]。因此，临床上在头颈部短小、创伤刺激小的手术中使用OFA可避免阿片类药物相关不良反应，加快患者术后康复。

4.2心脏手术 一直以来，传统心脏手术麻醉过程中使用大剂量阿片类药物诱导和维持患者术中的血流动力学稳定，被认为是心脏手术麻醉的金标准。但回顾性研究证实，在心脏手术中使用OFA可能与术后较低的吗啡用量和较好的预后有关，且OFA可能与拔管时间和重症监护病房住院时间缩短有关[43-44]。在病例报道中，Ozgok和Demir[45]对3例心脏手术患者实施了OFA，认为OFA技术可以充分控制疼痛，并在手术过程中维持稳定的血流动力学；Chanowski等[46]对1例胸骨切开下接受冠状动脉旁路移植术的患者使用OFA，结果显示该患者在术后以及出院后均未使用阿片类镇痛药。尽管回顾性研究与少量病例报道均提示OFA对于心脏手术似乎是一种可行的麻醉方式，但由于心脏手术风险高，临床上应进一步对OFA的安全性进行探讨。

4.3胸科手术 胸科手术由于创伤大，疼痛剧烈，阿片类药物用量大，其疼痛管理一直是临床上棘手的问题。一项前瞻性随机对照试验结果表明，在胸腔镜下肺叶切除术中使用OFA的患者与常规阿片类药物麻醉患者的术中疼痛阈值指数相当，但实施OFA的患者镇静程度明显更深，且恢复时间和拔管时间延长[47]。值得注意的是，该研究并未评估两组患者的术后疼痛评分和镇痛药物用量。一项回顾性研究证实，在肺癌切除术中，OFA与标准阿片类药物麻醉的术后疼痛评分和吗啡用量相似[48]。而另一项回顾性研究证实，OFA可减少开胸术后硬膜外罗哌卡因的用量，降低术后疼痛评分以及术后吗啡用量[49]。临床上，OFA在胸科手术中应用的安全性及有效性仍需要进一步探讨，但OFA可能有利于阿片类药物依赖患者或应避免阿片类药物免疫抑制和免疫调节不良反应的患者(如肺癌患者)[50]。此外，胸科手术涉及的疼痛感觉神经复杂，临床上不应局限于术中及术后短时间的预后，也应该进一步关注远期预后结局，如两种麻醉方式对术后慢性疼痛的发生率以及患者生存率的影响。

4.4乳腺手术 乳腺手术患者术后疼痛程度严重，恶心呕吐发生率高，阿片类药物镇痛可能加重患者恶心呕吐的发生，而OFA可能会给乳腺手术患者带来益处。研究证实，OFA可以为单纯乳房切除术、改良根治乳房切除术合并腋窝清扫的患者提供足够的术中镇痛以及有效的术后疼痛控制，降低恶心呕吐发生率，并提高患者的术后生命质量满意度[4,51]。此外，有研究使用单次椎旁神经阻滞联合丙泊酚为乳腺癌根治术患者实施麻醉，术中及术后并未追加阿片类镇痛药[52]，提示在乳腺手术中联合使用神经阻滞可为OFA的成功实施提供保障。有研究指出，OFA可提高患者术后恢复质量评分，但其与阿片类药物比较差异无统计学意义[53]。然而，该研究样本量小，OFA是否可提高乳腺手术患者术后整体的恢复质量需进一步探讨。

4.5腹部手术 目前的研究证实，在腹部手术(如腹腔镜下胆囊切除术、胰腺手术、结直肠手术)中，OFA可减少阿片类药物不良反应，提供有效的镇痛[54-57]。对于行胃部分切除术的患者，使用双侧斜肋下横腹平面阻滞联合右美托咪定、氯胺酮实施OFA，虽然可降低患者术后疼痛与吗啡用量，但对下床活动时间以及24 h术后恢复质量并无影响，并不能促进术后恢复[58]。在腹腔镜妇科手术中，OFA的可行性仍存在争议。有研究表明，OFA可产生与阿片类药物麻醉相同的镇痛效果，但两组的止吐药物用量、术后疼痛评分和吗啡用量相当[59]。然而，另一项研究结果证实OFA可延长首次抢救镇痛时间，降低疼痛评分以及减少止吐药物使用次数，提高患者术后的恢复质量[60]。对于门诊妇科手术(如宫腔镜手术、卵母细胞取出术)，OFA可减少术后镇痛药物使用量以及术后恶心呕吐次数，提高患者术后恢复质量[61-62]。因此，OFA对于门诊妇科手术是一种可行的麻醉方案。

4.6脊柱手术 在病例报道中，1例脊柱融合的手术患者在术中使用竖脊肌平面阻滞(erector spinae plane block，ESPB)联合非阿片类药物进行麻醉，镇痛效果充分，术中以及术后住院期间没有使用任何阿片类药物[63]；1例多节段腰椎椎板切除术患者联合ESPB与非阿片类药物进行麻醉，患者术后当天出院，且术后第1天和第2天均不需要使用镇痛药物[64]。在脊柱手术中实施OFA，强调联合使用ESPB似乎可为患者提供充分的镇痛。有研究探讨了在腰椎减压手术中实施OFA的可行性，结果表明OFA可提供良好的镇痛且不会对患者术后恢复产生负面影响[65]。脊柱手术种类多，创伤大小不一，不应一概而论，对于腰椎减压术等创伤相对较小的手术，OFA似乎有利于术后恢复以及ERAS的实施，但对于多节段脊柱融合、脊柱畸形矫正等手术，OFA的镇痛效果是否充分以及对术后的影响，应进一步探讨。

4.7减肥手术 由于肥胖患者术后恶心、呕吐的发生率高，阿片类药物相关不良反应严重，减少阿片类药物在肥胖患者中的使用已达成临床共识。OFA的出现，为减肥手术提供了一种新的麻醉方案，许多研究者开始在临床实践中探讨其可行性，目前的研究证实OFA可减少减肥手术患者术后吗啡用量，降低术后恶心呕吐的发生率，为患者提供有效的疼痛控制，且尚未发现相关不良反应[6,66-67]。因此对于肥胖患者的麻醉方法选择，OFA似乎优于常规阿片类药物，可加快患者术后康复，提高患者满意度。

5 小 结

目前，OFA在许多手术中均已经涉及，如甲状腺、乳腺、腹腔镜胆囊切除术等小手术，不仅可以减少呼吸抑制等不良反应，提高患者的术后康复质量，而且可缩短住院时间，减少医疗费用，节约医疗资源。但非阿片类药物也有相应的禁忌证和不良反应，其中一些是短效药物需要持续的静脉输注，而另一些是长效药物可能导致苏醒延迟，此外有些药物还具有潜在的成瘾性。对于心脏手术、胸科手术、结直肠癌手术等中大型手术，仍需要使用阿片类药物。因此，控制阿片类药物在合适的剂量既可以最大限度减少阿片类药物的不良反应，又可以使阿片类药物抑制应激反应。找到阿片类药物与非阿片类药物使用的平衡点，严格把握OFA的适应证，了解OFA对远期预后的影响，是目前临床上亟待解决的问题。