腹腔免疫微环境改变与子宫内膜异位症相关性研究进展

魏佳慧，吴玉梅

(首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院妇瘤科，北京 100006)

子宫内膜异位症是指具有增殖潜能的子宫内膜组织在子宫以外的其他部位定植、分化、浸润并反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等。子宫内膜异位症最常出现在卵巢、输卵管、膀胱、乙状结肠和子宫肌层等部位，且具有侵袭性、黏附性、转移性等恶变潜能，可增加卵巢癌的发生风险，严重影响育龄期女性的身心健康[1-2]。目前全球约10%的育龄期女性受到子宫内膜异位症的影响，且30%～50%的子宫内膜异位症女性不孕[3-4]。经血逆流种植学说是子宫内膜异位症发病机制的主导理论之一，与无子宫内膜异位症的女性相比，有子宫内膜异位症的女性在月经期间的回流血液量更大，随经血逆行的子宫内膜组织作为异物可刺激腹腔免疫细胞，引起免疫应答及炎症改变，为异位内膜的腹腔种植及浸润提供必要条件[5]。Suryawanshi等[6]研究发现，子宫内膜异位症患者腹腔免疫微环境中存在类似于肿瘤样的炎性改变，这种环境不仅不能有效清除盆腔内膜碎片，还会促使异位内膜组织植入、新生血管生成及增殖，进而促进子宫内膜异位症的发生发展。另有研究证实，子宫内膜异位症患者合并自身免疫性疾病的概率显著高于正常人，且与发病机制、临床症状、疾病进展及转归均密切相关[7]。现就腹腔免疫微环境改变与子宫内膜异位症相关性的研究进展予以综述。

1 腹腔免疫微环境概述

子宫内膜异位症是一种与局部和全身免疫反应相关的慢性炎症性疾病。子宫内膜异位症患者的腹腔免疫微环境包括腹腔液、正常腹膜和腹腔内异位内膜病灶。腹腔液具有免疫学活性，子宫内膜异位症患者腹腔免疫微环境改变包括免疫细胞的腹膜浸润、多克隆B细胞激活、T细胞和B细胞功能异常、细胞凋亡增加、组织损伤以及多器官受累等，异位子宫内膜与由子宫内膜组织、激素、先天免疫细胞[巨噬细胞、自然杀伤细胞(natural killer cell，NK细胞)]、适应性免疫细胞(T细胞和B细胞)组成的在位子宫内膜微环境显著不同[8-9]；细胞及体液免疫是子宫内膜异位、定植并发挥作用的重要途径，其中，免疫细胞和子宫内膜异位病灶分泌产物(如细胞因子、生长因子、类固醇激素)是免疫系统信息传递的重要媒介，可决定异位内膜的生物特性，包括植入黏附、增殖侵袭、免疫逃避、血管生成等利于异位内膜生长的条件，为子宫内膜异位症的发生发展创造局部免疫条件，促进其发生发展[10]。

2 腹腔细胞免疫功能异常与子宫内膜异位症的相关性

子宫内膜异位症患者腹腔免疫微环境改变表现为腹腔液含量增加、腹膜巨噬细胞吞噬功能受损、NK细胞毒性降低、T淋巴细胞及B淋巴细胞数量和质量(功能)发生变化以及由巨噬细胞等衍生的大量促炎及趋化性细胞因子水平升高，这种异常的腹腔免疫环境可促使异位内膜产生免疫逃逸，为异位内膜病灶的定植及侵袭浸润提供免疫条件，进而诱导子宫内膜异位症发病。

2.1巨噬细胞 作为子宫内膜异位症患者腹腔液中最大的免疫群体，腹膜巨噬细胞可接收逆行经血组织中的各种免疫信号，如内膜碎片、局部出血、铁超载、炎症反应、局部缺氧等，活化的巨噬细胞可吞噬受损组织碎片及细胞，并产生大量细胞因子、前列腺素、补体和蛋白酶等，从而维持慢性炎症反应的正反馈回路，对异位病变的生长、增殖、血管化、神经支配以及疼痛症状的产生至关重要[11-13]。子宫内膜异位症患者复杂的腹腔免疫微环境离不开各种细胞因子发挥的信息桥梁作用，巨噬细胞产生的白细胞介素(interleukin，IL)-1β可诱导血管内皮生长因子和环加氧酶2的表达，从而增强细胞的侵袭能力，同时促使可溶性细胞间黏附因子-1从子宫内膜细胞脱落，逃避免疫监视；IL-1β也可直接刺激子宫内膜异位症患者神经生长因子的表达，这可能与病灶周围局部神经发生以及深度性交不适相关[14-15]。

研究显示，子宫内膜异位症患者腹腔异位病灶巨噬细胞的表达显著上调，但清除和吞噬功能减弱，基质金属蛋白酶和CD36受体均参与调控巨噬细胞吞噬功能，子宫内膜异位症患者基质金属蛋白酶和CD36受体表达下调可能由前列腺素E2水平变化导致[16]。基质金属蛋白酶属于细胞外肽酶，参与细胞外基质的降解和重塑。研究发现，子宫内膜异位症患者腹腔液基质金属蛋白酶9水平显著高于健康对照者，且中、重度子宫内膜异位症患者的基质金属蛋白酶9水平高于轻度子宫内膜异位症患者，因此基质金属蛋白酶9可作为子宫内膜异位症患者盆腔粘连严重程度的替代生物标志物[17]。还有研究发现，巨噬细胞与子宫内膜间质细胞共培养可刺激IL-10和转化生长因子-β分泌、抑制NK细胞颗粒酶B和穿孔素的表达，减弱细胞毒性，进而触发异位片段的免疫逃逸，产生局部免疫耐受及免疫炎症微环境，促进子宫内膜异位症的发展[18]。

巨噬细胞又可分为经典激活型巨噬细胞(M1型)和替代激活型巨噬细胞(M2型)，其中，以γ干扰素为标志性细胞因子的M1型巨噬细胞以吞噬杀菌、免疫呈递、产生炎症因子等促炎作用为主，主要参与辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)1型免疫应答；以IL-4/IL-13为特征的M2型巨噬细胞以介导免疫抑制以及促进神经血管生成、组织重塑为主，主要参与Th2型免疫应答[19]。巨噬细胞具有可塑性，在不同免疫微环境中其活化特性也存在差异，从而促进其表型和功能发生转换。有研究表明，子宫内膜异位症患者腹腔微环境改变可促使巨噬细胞发生M2型极化和M1型促炎表型，而其表型异常可导致异位子宫内膜基因表达异常，且与子宫内膜异位症的病理生理和患者生殖结局相关[20]。

2.2NK细胞 作为先天免疫的组成部分，NK细胞无需预先致敏即可释放细胞毒颗粒和细胞因子，提供对抗感染或转化细胞的一线防御。研究显示，子宫内膜异位症患者腹腔液中的NK细胞表型为CD56brightCD16-/low，可产生γ干扰素、IL-10、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等细胞因子，促进免疫逃逸[21-22]。NK细胞表面活化性受体D和自然细胞毒性触发受体是NK细胞的两种活化型受体，分别由NKp46、NKp44和NKp30组成。研究显示，NKp46和NKp30主要在静息和活化的NK细胞中表达，晚期子宫内膜异位症患者NK细胞杀伤活性降低可能由细胞表面NKp46的表达减少所致；子宫内膜异位症患者腹腔液CD56+NK细胞表面的NKp30和NK细胞表面活化性受体D表达减少、CD16+NK细胞表面的NKp46表达增加，提示子宫内膜异位症可能由局部免疫改变所致[22-23]。杀伤性免疫球蛋白样受体(killer immunoglobulin-like receptor，KIR)是NK细胞的抑制型受体，子宫内膜异位症患者NK细胞上的KIR表达增加可导致NK细胞活性降低，且晚期子宫内膜异位症患者NK细胞中的KIR水平显著高于早期患者和健康对照者，同时大量逆行的经血也可诱导KIR激活，进而导致腹腔内NK细胞毒性增强[24]。

NK细胞可刺激子宫内膜间质细胞分泌IL-22和CC趋化因子配体2、诱导巨噬细胞募集，参与子宫内膜异位症的发生发展[25]。适量TNF-α可刺激T细胞、B细胞活化，促进NK细胞增生和细胞毒性，而过量TNF-α则可抑制机体免疫，导致机体的病理损伤，且过量TNF-α与子宫内膜异位症的临床分期及盆腔粘连严重程度均密切相关[26]。TNF-α可激活核转录因子形成级联反应，增加内皮细胞通透性，加强异位内膜的黏附和种植，提高子宫内膜的增殖、浸润和血管生成能力；同时还可激活白细胞、促进其他促炎性细胞因子的产生，如IL-1、IL-6、IL-8等，从而参与子宫内膜异位症的发生与维持[27]。而IL-6可通过调节蛋白酪氨酸磷酸酶-2的表达影响NK细胞功能，促进异位内膜细胞存活和植入，导致子宫内膜中结合珠蛋白的产生增加，从而在女性疼痛和不孕症的发生发展中起重要作用[28]。此外，IL-15在子宫内膜异位症患者中异常过表达，既可直接刺激基质细胞的生长和侵袭、支持炎症反应，又可通过抑制NK细胞的活性帮助基质细胞逃避免疫防御[29]。

2.3T淋巴细胞及其亚群 T淋巴细胞是细胞免疫的基本单位，根据细胞表面标志物和功能，成熟T细胞可分为不同的子集：①表达CD8的细胞(细胞毒性T细胞)；②表达CD4的细胞(Th细胞)；③不表达CD8或CD4的细胞。CD4+亚群包括Th细胞(Th1、Th2、Th9、Th17和Th22细胞等)和调节性T细胞(regulatory T cell，Treg细胞)。所有T细胞均表达T细胞受体。根据细胞表面糖蛋白(CD8或CD4)的不同，Th细胞可分别识别主要组织相容性复合体Ⅰ或主要组织相容性复合体Ⅱ[10]。Th1细胞可通过激活单核巨噬细胞促进CD8+T细胞分化，参与细胞免疫；Th2细胞可诱导B细胞分化为浆细胞；子宫内膜异位症患者的Th1细胞向Th2细胞漂移，可导致局部免疫抑制，促进异位内膜的植入[30]。Th17细胞作为新型CD4+T细胞，可通过中性粒细胞的募集、激活和迁移迅速启动炎症反应；Treg细胞是炎症免疫反应的有效抑制因子，可调控抗原特异性、T细胞耐受和免疫微环境稳态。晚期子宫内膜异位症患者腹腔液中的CD4+CD25+FoxP3+Treg细胞表达水平显著高于早期子宫内膜异位症患者或健康对照者，提示Treg细胞改变可促进异位子宫内膜的存活和植入[31]。作为Th1型细胞的标志性细胞因子，γ干扰素可直接促进T细胞、B细胞分化，并诱导B细胞产生抗体，间接刺激TNF-α和IL-2分泌，提高机体免疫水平[32]。IL-4和IL-10家族蛋白是主要的Th2型细胞因子，其中IL-4可促进子宫内膜异位间质细胞的增殖和嗜酸粒细胞趋化因子的产生，从而对Th2型淋巴细胞产生较强的趋化作用[33]。研究显示，子宫内膜异位症患者腹腔液中的IL-8表达上调，且与疾病的严重程度、活跃病灶的大小及数目有关，IL-8通过作用于凋亡相关因子配体诱导活化的T淋巴细胞凋亡，支持植入物的存活[34]。IL-22可通过诱导IL-8受体表达刺激子宫内膜间质细胞增殖，但这种作用可被信号转导及转录活化因子5、胞外信号调节激酶1/2和蛋白激酶B信号通路抑制剂逆转[35]。进一步分析发现，胞外信号调节激酶1/2、蛋白激酶B、促分裂原活化的蛋白激酶以及信号转导及转录活化因子均与异位子宫内膜的血管生成、细胞增殖、迁移和炎症相关[36]。

3 腹腔体液免疫功能异常与子宫内膜异位症的相关性

B淋巴细胞是体液免疫的基本单位，经抗原刺激可分化为浆细胞并产生抗体，维持机体免疫稳态。子宫内膜异位症患者存在B细胞多克隆活化以及免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G、IgA、IgM自身抗体增加等体液免疫增强表现，但也有研究显示晚期子宫内膜异位症患者存在B细胞功能障碍[37]。B细胞活性受多种因素调节，巨噬细胞可产生B淋巴细胞刺激因子，诱导B细胞分化为浆细胞，这对正常的B细胞发育是必需的，但子宫内膜异位症患者异位病变中的B淋巴细胞刺激因子水平显著高于正常子宫内膜者[38]。此外，活化的B细胞产生Ig也可能受T细胞的调节，尤其是CD4+T细胞[39]。作为B淋巴细胞的一个亚类，B-1细胞也参与机体免疫。子宫内膜异位症患者腹腔液中的B-1细胞数量显著高于健康对照者，提示子宫内膜异位症患者体液免疫反应增强[40]。补体系统是腹腔免疫清除和炎症反应的重要免疫机制之一，可识别并裂解病原体和其他靶细胞。研究显示，与健康对照者相比，子宫内膜异位症患者腹腔液中的补体水平显著升高，且早期子宫内膜异位症患者腹腔液中的补体水平高于晚期子宫内膜异位症患者，提示子宫内膜异位症患者腹腔体液中的免疫反应稳态失衡可促进异位内膜的黏附、生长以及子宫内膜异位症的发生发展[41]。

4 调节腹腔免疫微环境对子宫内膜异位症的影响

子宫内膜异位症的疾病特点决定了其治疗过程的长期性，且由于不同年龄段患者的临床问题不同，管理需要分层和精准化。子宫内膜异位症的治疗应结合患者的临床症状、年龄、生育需求、病灶范围等综合考虑，常规治疗方案包括药物治疗和手术治疗。目前免疫调节已成为非排卵抑制治疗子宫内膜异位症的一种全新选择。TNF-α抑制剂[包括TNF-α单克隆抗体(如英夫利昔单抗)和可溶性TNF-α受体(如依那西普、重组人TNF结合蛋白Ⅰ)]已被用于子宫内膜异位症的治疗。研究显示，在小鼠腹腔内注射IL-12可显著缩小异位子宫内膜病灶的表面积；免疫调节治疗可有效缓解子宫内膜异位症患者的症状，但疗效和安全性还有待更多临床研究证实[42-43]。

5 小 结

子宫内膜异位症的病因目前尚未完全阐明，免疫因素在其发病中发挥重要作用。免疫细胞及促炎性细胞因子可通过协调免疫系统与内分泌系统诱导异位内膜的增殖和血管生成，形成腹腔液局部特定免疫微环境，使其逃避免疫细胞识别和监视、促进其着床和生长，从而参与子宫内膜异位症的病理生理过程。子宫内膜异位症患者的固有免疫系统和适应性免疫系统均发生紊乱，但目前尚不清楚局部免疫系统紊乱是子宫内膜异位症的病因，还是其病理生理标志。除传统的手术以及内分泌治疗外，免疫治疗也成为目前子宫内膜异位症治疗的热点，但其有效性和安全性还有待进一步研究验证。