选择性β1受体阻滞剂对冠心病介入治疗后患者心率及运动能力的影响

赵然然，李云霄，谭春婷，林芳，聂姗，王浩彦

(首都医科大学附属北京友谊医院呼吸内科，北京 100050)

冠心病是一种常见的慢性心血管疾病，发病率和死亡率较高，已成为世界范围内第一位致死性疾病[1]。β受体阻滞剂被广泛应用于冠心病的治疗[2]，可以降低患者心血管事件的发生率及猝死风险，提高患者生活质量，改善预后[3-4]。除药物治疗外，目前运动康复在冠心病的治疗中发挥越来越重要的作用[5-7]，对于经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)治疗的冠心病患者[8]，同样具有显著疗效。心肺运动功能测试(cardiopulmonary exercise test,CPET)是一种无创的检测手段[9]，通过监测运动过程中的心、肺及代谢变量，评估被检测者的有氧运动能力，已广泛用于冠心病患者运动风险的评估及运动康复处方的制订[10-11]。临床实践中在对冠心病PCI术后患者进行运动风险评估时发现，不同个体在运动过程中常表现出明显的运动耐受力及运动高峰心率的差异，部分受试者可发生心电图的动态改变。由于β受体阻滞剂具有负性心率作用，推测冠心病患者的运动能力下降与应用β受体阻滞剂药物治疗相关，但这一药物的应用可能有助于减少运动过程中心电图的动态改变。目前关于β受体阻滞剂对冠心病PCI术后患者运动过程的影响及获益的临床研究较少。故本研究通过CPET来评估β1受体阻滞剂对冠心病PCI术后患者心率及运动能力的影响，同时观察受试者在整个运动试验过程中心电图的动态变化，进一步强化临床医师对β受体阻滞剂在冠心病PCI患者治疗作用中的认识。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年8月至2019年8月在首都医科大学附属北京友谊医院门诊就诊行心肺运动试验评估的冠心病PCI术后患者61例。根据患者是否应用选择性β1受体阻滞剂分为用药组(39例)和对照组(22例)。纳入标准：①成功接受PCI治疗；②美国纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)分级Ⅰ～Ⅱ级；③能够配合完成静息肺功能及心肺运动试验；④具备完整的临床病例资料、实验室检查结果及心脏超声检查资料。排除标准：①急性心肌梗死1个月以内者；②恶性心律失常者；③严重高血压未规律控制者；④存在慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张、肺间质纤维化等慢性呼吸系统疾病者；⑤下肢功能障碍不能配合运动者；⑥精神异常不能配合者。本研究经首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会批准(伦理批准号：2017-P2-013-01)，患者均签署了知情同意书。

1.2观察指标及方法 收集所有患者的性别、年龄、体质指数、吸烟史、PCI病程、NYHA分级、慢性合并症病史及用药史。患者于入组前1个月内完成血液生化检测及心脏超声检查。

1.2.1静息肺功能检测 采用德国耶格公司的MS-Diffusion Master Screen Body肺功能仪进行肺通气功能及肺弥散功能检测[12-13]。静息肺功能在心肺运动功能测试前2周内完成。所有受试者平静休息15 min后，由经验丰富的肺功能师按照美国胸科协会/欧洲呼吸协会指南[14-15]进行操作。检测指标包括肺活量(vital capacity，VC)、第一秒用力呼气量(forced expiratory volume in first second，FEV1)、肺一氧化碳弥散量(diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO)、单位肺泡一氧化碳弥散量(diffusion capacity for carbon monoxide per liter of alveolar volume，DLCO/VA)。所有参数均以实测值占预计值百分比(%pred)表示。

1.2.2CPET 使用Master Screen CPX心肺运动测试仪(德国JAEGER公司)进行负荷递增的症状自限性运动测试。所有受试者在检测前2 h内避免喝浓茶或含咖啡因的饮料，穿着轻便服装。每次测试前均进行设备校准。患者取骑坐位，通过口嘴连接呼吸管，并检测管路有无漏气，连接12导联心电图及指脉氧监测仪。运动试验过程中受试者逐渐增加运动负荷，直到达到运动极限。在测试前和整个测试过程中，受试者被鼓励发挥最大的努力，以达到生理极限。功率递增方案如下：静息休息3 min后,0 W/min开始热身1 min，之后以10～20 W/min逐渐增加负荷功率，速度相对固定于55～65 r/min，直到患者感到不适(如胸闷胸痛、呼吸困难)、疲劳(下肢疲劳)或达到终止标准，记录患者的峰值运动功率(peak work rate，peakW)[16]。终止标准：①脉搏血氧饱和度下降(≤88%)；②室性心动过速；③心电图ST段水平或下斜行位移≥2 mm；④血压≥240/130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；⑤运动时收缩压从最高值下降≥20 mmHg。运动终止后，受试者继续保持直立坐于功率自行车上至运动终止后5 min，继续收集心电图和心率数据。整个试验过程均在专业人员指导下完成。采用连续呼吸法收集气体交换指标，包括峰值摄氧量(peak oxygen consumption，peakVO2)、峰值呼出气分钟通气量(peak minute ventilation，peakVE)和峰值二氧化碳排出量(peak carbon dioxide discharge，peakVCO2)。同时，通过12导联心电图记录心率和心律变化，并记录静息心率(rest heart rate，restHR)及峰值心率(peak heart rate，peakHR)，通过指脉氧饱和度监测仪监测脉搏血氧饱和度。为了进一步评估心肺功能，计算心率恢复(heart rate recovery，HRR)和氧阈值(anaerobic threshold，AT)。AT根据美国胸科协会/美国胸科医师学会指南[16]使用V-slope法确定。HRR定义为运动高峰时心率与运动终止后1 min时心率的差值。

1.2.3血生化指标及心脏超声 通过电子病例系统收集所有患者的总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、三酰甘油(triglyceride，TG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)及空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)。根据心脏超声检查，收集左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)评估患者心脏泵血功能。

2 结 果

2.1两组基线特征及静息肺功能结果比较 两组患者性别构成比例、年龄、体质指数、吸烟史、PCI病程、NYHA分级、LVEF、慢性合并症比例、HbA1c、FBG、血脂指标及合并用药情况比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，两组FEV1%pred、VC%pred、DLCO%pred及DLCO/VA%pred比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组冠心病PCI术后患者基线特征及静息肺功能结果比较

续表1

2.2两组CPET参数比较 用药组peakW%pred、peakVO2%pred、AT%pred、peakHR、peakHR%pred、心电图动态异常比例均低于对照组(P<0.05或P<0.01)，两组其他CPET参数比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组冠心病PCI术后患者CPET结果比较

2.3相关性分析 Pearson相关分析结果显示，用药组peakHR%pred与peakW%pred、peakVO2%pred均呈正相关(r=0.304，P=0.010；r=0.563，P<0.001)。见图1、图2。

注：PCI为经皮冠状动脉介入术，peakHR%pred为峰值心率占预计值百分比，peakW%pred为峰值运动功率占预计值百分比

注：PCI为经皮冠状动脉介入术，peakHR%pred为峰值心率占预计值百分比，peakVO2%pred为峰值摄氧量占预计值百分比

3 讨 论

选择性β1受体阻滞剂是治疗心血管疾病的常用药物之一，可以有效地降低心肌耗氧量并缓解心律失常，在高血压、心力衰竭、心律失常和缺血性心脏病等疾病治疗中发挥重要作用。尤其对于老年心血管疾病患者，β受体阻滞剂应用比例较高，通过减慢心率，延长心脏舒张期，从而改善心肌血液灌注。但β受体阻滞剂对心排血量及骨骼肌血供的抑制作用，反而导致患者的运动耐力下降[5]。

在运动评估过程中，应用β1受体阻滞剂治疗的患者常不能达到其次级量心率，这可能成为限制患者运动能力的影响因素。本课题组早期的研究中通过观察24例男性心血管疾病患者(包括冠心病、高血压及心律失常)的CPET结果发现，应用选择性β1受体阻滞剂治疗的患者峰值心率降低了25%，同时peakVO2下降达28%，两者均明显低于健康受试者[17]。Sova等[18]研究发现，术前合并心血管疾病的肺癌患者应用β受体阻滞剂治疗后peakVO2明显低于未用药患者，且运动高峰时峰值心率低于未用药患者(P<0.05)。但降低药物剂量或直接停止治疗能否改善患者的运动能力，尚需进一步验证。另有研究显示，急性心肌梗死患者应用β1受体阻滞剂治疗后peakVO2显著降低[19]，本研究结果与上述研究基本一致，故对这一人群进行运动处方时，要充分考虑药物对运动能力的影响。张忠武[20]通过观察β受体阻滞剂治疗对老年心血管疾病患者心肺运动功能的影响发现，药物组AT、公斤摄氧量、心率均低于非药物组，且应用β受体阻滞剂是运动能力受损的危险因素之一。目前关于β受体阻滞剂对心血管疾病患者运动功能的影响尚存在一定争议。李寿霖等[21]观察研究发现，与未应用β1受体阻滞剂治疗的高血压患者相比，应用β1受体阻滞剂治疗的患者心肌耗氧量降低，但两组运动耐力比较差异无统计学意义。本研究结果显示，用药组运动能力明显低于对照组，表现为peakVO2和peakW%pred下降，但用药组在运动高峰时的心率明显低于对照组。进一步的相关性分析显示，患者运动功能下降与其运动高峰时最大心率下降具有显著相关性。分析原因为运动早期VO2的增加是通过心脏每搏输出量的增加而实现的，在运动后期则主要依靠心率的增加使VO2达到最大。但选择性β1受体阻滞剂抑制了运动过程中的交感神经活性，限制了运动高峰时心率的上升，导致受试者运动能力进一步受限。心脏康复治疗可以有效改善这类患者的运动能力，桂沛君等[8]对16例急性冠状动脉综合征患者进行了为期3个月的心脏康复治疗后发现，患者的峰值公斤耗氧量、峰值负荷占预计值的百分比、峰值代谢当量、AT以及6 min步行距离均较干预前显著提高。

β1受体阻滞剂可降低血压，减慢心率，减少心肌耗氧量，降低交感神经张力，改善交感神经和迷走神经之间的失平衡，致心室颤动阈值降低[3]。选择性β1受体阻滞剂在降低交感神经活性的同时，可以增加迷走神经张力，改善心率变异性，有利于减少心源性猝死及心血管不良事件的发生[22-23]。本研究结果显示，用药组心电图异常(心电图ST段压低、室性心律失常等)的发生率明显低于对照组。以上结果提示，虽然β1受体阻滞剂的应用限制了冠心病PCI患者的最大运动能力，但可有效降低运动过程中心血管不良事件的发生风险，使患者获益。AT是制订运动处方的依据[24]，它是指到达无氧代谢时的VO2水平，受组织灌注及线粒体氧代谢能力影响。选择性β1受体阻滞剂对β1受体选择性较高，β2受体影响较小；然而其选择性呈剂量依赖性，较大剂量应用时仍可阻断外周血管平滑肌的β2受体，特别是存在外周血管疾病的患者，血管收缩导致外周动脉血流量明显下降。而β受体阻滞剂的致血管痉挛作用也可导致周围血流及灌注降低。同时β受体阻滞剂通过阻断儿茶酚胺，作用于环腺苷酸信号途径，影响呼吸链功能，降低氧化磷酸化效率和线粒体功能。以上因素均可导致无氧阈提前，降低患者的有氧运动能力。本研究中，用药组患者的AT低于对照组，提示用药组患者的有氧运动能力下降更为显著。在设计运动处方时，应充分考虑到药物的影响，制订个体化的康复方案。

本研究中，两组肺通气功能指标VC%pred、FEV1%pred及peakVE比较差异无统计学意义(P>0.05)。分析原因为患者使用的均为选择性β1受体阻滞剂，对分布于支气管上皮的β2受体无明显阻断作用，不会引起支气管收缩，进而增加气道阻力。相关研究发现，选择性β1受体阻滞剂的应用并不会降低慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能，也不会影响其气道阻力[25-26]。本研究尚存在不足之处，样本量相对较少，入组患者以男性为主。由于样本量的限制，不同选择性β1受体阻滞剂间无法进行进一步分层比较，且其他合并治疗药物对于该类患者运动功能的影响有待于大规模研究证实。

综上所述，应用选择性β1受体阻滞剂治疗的冠心病PCI患者在运动过程中peakHR下降，导致患者最大运动能力及有氧运动能力下降，但其发生心电图动态比例明显降低，说明选择性β1受体阻滞剂可以有效降低运动诱发的心血管事件的潜在风险，对这一人群具有保护作用。在临床工作中，应对符合用药指征的患者及时进行治疗，并监测患者的依从性，避免不良事件的发生。