加味千金苇茎汤治疗慢阻肺合并肺动脉高压的疗效及其对VEGF的影响

郑美梅，刘小虹，江勇

（1.广东省第二人民医院全科医学科，广东 广州 510310；2.广州中医药大学第一附属医院肺病科，广东 广州 510405；3.深圳市中西医结合医院肺病科，广东 深圳 518104）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有气流受限特征、呈进行性发展的肺部疾病。在COPD 病程中，气道重塑、肺实质重构、肺血管重建等多种因素均可使肺气体交换减少，导致低氧血症。长期慢性乏氧致肺血管阻力增加，引起肺动脉高压（PAH）、肺源性心脏病。延缓COPD 向肺心病进展的关键环节是控制PAH。目前COPD 合并PAH 尚无有效的西医治疗方法。千金苇茎汤在治疗COPD方面取得了良好的疗效，已见大量报道[1-3]，急性期通过祛痰化瘀改善患者临床症状，改善氧合；临床缓解期通过健脾益气提高患者生活质量，延缓其肺功能下降。但是否改善COPD 合并PAH 患者的病情，尚未见报道。本文对132 例痰热郁肺型COPD 合并PAH的患者进行了研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取深圳市中西医结合医院2020 年1月至2020年8月收治的老年COPD合并PAH患者132例，随机分为治疗组和对照组，并抽取血标本行血常规检查进行基础对比。

1.1.1 西医诊断标准 COPD 诊断、分期符合《慢性阻塞性肺疾病诊断指南》标准[4]，PAH 诊断符合《2018中国肺高血压诊断和治疗指南》［5］标准。

1.1.2 中医证候标准 符合《中医内科常见病诊疗指南·中医病证部分》[6]中痰热郁肺证。证见：咳嗽，咳痰，喘息，不能平卧；次症：胸闷，面色紫黯，唇甲发绀，舌质紫黯，苔黄腻，脉滑。

1.1.3 纳入标准 符合COPD及PAH西医诊断标准。

1.1.4 排除标准 ①其他原因导致的肺动脉高压者；②需无创正压机械通气治疗者；③全身使用免疫调节药物治疗者；④合并其他重要脏器功能不全者：如心脏疾病，肝、肾功能损害，恶性肿瘤及造血系统疾病等；⑤合并糖尿病，血糖控制不佳者；⑥因某种原因不能配合者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 根据COPD诊疗指南常规干预标准，包括抗生素、支气管扩张剂、免疫调节剂、黏液溶解剂、抗氧化及糖皮质激素等进行干预，及时止咳化痰，解痉平喘，进行健康教育，调整呼吸法。疗程14 d。

1.2.2 治疗组 在对照组治疗基础上同时予加味千金苇茎汤口服。基本方：苇茎30 g，薏苡仁20 g，浙贝母15 g，桃仁10 g，冬瓜仁30 g，丹参15 g，桔梗10 g。辨证加减：气虚甚者，加黄芪30 g；痰湿甚者，加瓜蒌15 g。各中药饮片均由深圳市康美药业股份有限公司制备。以水先煮苇茎，去渣，悉纳诸药，约400 mL，早晚服用。疗程14 d。

1.3 观察指标

①检测2 组治疗前、后血气分析中PO2、PCO2；血液血浆比黏度、全血比黏度、血清VEGF水平。②中医证候积分：治疗前后参考《中药新药临床研究指导原则》[7]之肺胀篇，对患者气短、喘息、咳嗽、咳痰、唇甲/舌紫暗、面色晦暗情况进行积分评估，根据症候无、轻度、中度、重度评为0 分、1 分、2 分、3 分。③测量平均肺动脉压（sPAP）：治疗前后均使用Mindray Dc-7 型心脏彩超机均进行超声心动图检查。因肺动脉收缩压（sPAP）等于右室收缩压（RVSP），测量收缩期右室与右房压差来估测RVSP，按照改良的柏努力公式，右房、室压差大约等于4 V2，V 是三尖瓣最大反流速度（m/s）。RVSP=4 V2+RAP（右房压），右房压用标准右房压5 mmHg计算。④记录2 组治疗前后的肺功能指标（德国耶格MasterScreen肺功能仪），6 min步行距离（6MWT）。

1.4 检测方法

晨起抽取入选患者空腹静脉血5 mL，注入含肝素钠的试管中，充分摇匀，置于室温放置1 h 后，离心（3000 r/min）分离血清，并置入-80 ℃冰箱中保存备用，采用双抗体夹心（ELISA）法定量测定VEGF的含量，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供，具体操作步骤见试剂盒说明书。血气分析各指标采用丹麦Radiometer 血气分析仪（Radiometer Medical ApS公司，丹麦）测定；血液黏度各指标采用北京普瑞生血液流变分析仪测定。

1.5 临床疗效判断标准

控制：临床症状体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；显效：临床症状体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状体征均有好转，证候积分减少≥30%；无效：临床症状体征无明显改善，证候积分减少30%[7]。总有效率=控制+显效+有效。

1.6 统计学方法

应用SPSS22.0 统计软件进行分析。计数资料处理采用χ2检验，计量资料以表示；组间比较采用成组t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

132 例患者病程5～15 年，平均（7.28±2.85）年，男64 例，女68 例；年龄61.8～79.7 岁，平均（67.39±2.85）岁。两组患者在性别、年龄、病程、血常规等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups(±s)

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups(±s)

组别治疗组对照组n 6765性别(男/女)34/3330/35年龄/a 66.45±2.9367.88±2.78病程/a 7.27±2.637.25±2.79血常规（白细胞计数×109/L）15.45±3.1814.91±3.26

2.2 两组临床疗效比较

两组总有效率比较差异有统计学意义（P<0.05），治疗组疗效优于对照组。见表2。

表2 两组疗效对比表Table 2 Comparison of curative effects between the two groups(n)

2.3 两组治疗前后证候积分比较

两组治疗后各项证候积分及总积分均较本组治疗前降低（P<0.05），且治疗组降低更明显（P<0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后证候积分比较Table 3 Comparison of syndrome scores between the two groups before and after treatment(±s)

表3 两组治疗前后证候积分比较Table 3 Comparison of syndrome scores between the two groups before and after treatment(±s)

与治疗前总积分比较：*P<0.05；与对照治疗后比较：#P<0.05。

组别治疗组（n=67）对照组（n=65）治疗前治疗后治疗前治疗后咳嗽2.18±0.340.52±0.272.24±0.610.62±0.55咳痰2.45±0.600.54±0.342.45±0.570.74±0.33喘息1.99±0.630.51±0.271.95±0.740.51±0.38唇甲/舌紫暗0.58±0.290.21±0.240.57±0.410.42±0.30气短0.81±0.310.45±0.320.84±0.530.45±0.41面色晦暗1.44±0.510.23±0.291.43±0.531.21±0.59总积分9.31±2.732.43±1.75*#9.35±3.46*3.95±2.55

2.4 两组治疗前后血液黏滞度、血气分析、VEGF 的水平比较

治疗后治疗组血清VEGF 的水平均较治疗前明显降低（均为P<0.01）。血气分析示治疗后PO2提高，PCO2下降，血浆黏度、全血黏度比均较治疗前下降（均为P<0.01），对照组各指标有下降（均为P<0.01）。见表4。

表4 两组治疗前后血液黏滞度、血气分析、VEGF的变化Table 4 Changes of blood viscosity,blood gas analysis and VEGF in the two groups before and after treatment(±s)

表4 两组治疗前后血液黏滞度、血气分析、VEGF的变化Table 4 Changes of blood viscosity,blood gas analysis and VEGF in the two groups before and after treatment(±s)

与治疗前比较：*P<0.01；与对照组比较：#P<0.01。

组别治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后全血比黏度/（mPa·s-1）4.51±0.263.80±0.13*a 4.47±0.194.13±0.18*血浆比黏度/（mPa·s-1）1.86±0.051.15±0.04*#1.88±0.031.68±0.04*PO2/mmHg 45.8±6.185.1±7.5*#44.6±6.265.2±5.9*PCO2/mmHg 73.3±8.945.7±5.2*#72.8±9.456.3±5.4*VEGF/(ng·L-1)186.4±9.1168.2±8.6*#188.1±8.4184.5±9.3*

2.5 两组患者治疗前后肺动脉压力、六分钟步行距离、肺功能指标情况

两组患者治疗后肺动脉压力、6 min 步行距离、FEV1、FVC、FEV1/FVC%水平均较治疗前明显改善（均为P<0.05），治疗组患者治疗后肺功能指标明显优于对照组（均为P<0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后肺功能、6MWT、肺动脉压力的变化Table 5 Changes of pulmonary function,6MWT and pulmonary artery pressure in the two groups before and after treatment(±s)

表5 两组治疗前后肺功能、6MWT、肺动脉压力的变化Table 5 Changes of pulmonary function,6MWT and pulmonary artery pressure in the two groups before and after treatment(±s)

与治疗前比较：*P<0.05；与对照组比较：#P<0.05。

组别治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后FEV1/L 1.22±0.411.75±0.38*#1.22±0.891.56±0.37*FVC/L 1.86±0.422.37±0.37*#1.85±0.732.04±0.37*(FEV1/FVC)/%55.35±11.3569.78±12.34*#54.58±11.5264.16±14.35*mPAP/mmHg 59.88±7.3740.43±6.79*#60.34±7.3947.93±5.13*6MWT/m 309.23±74.59391.21±60.31*#312.91±55.66353.19±47.19*

3 讨论

肺血管重构是COPD 并发PAH 的主要原因，VEGF 是涉及血管生成的重要信号蛋白之一，其在COPD合并PAH的发生、发展中有一定的研究价值[8]。体外研究[9]发现VEGF 增加血管内皮素-1（ET-1）前体mRNA 表达，并增加ET-1 分泌，上调基质金属蛋白酶活性，促进VEGF 受体（VEGFR-1、VEGFR-2）表达以调控肺血管平滑肌细胞增殖及迁移；VEGF在体内可诱导新生血管生成，刘茜等[10]的研究指出VEGF 以不同方式参与气管及气道的重塑，与PAH形成过程中肺血管重塑密切相关。王娜娜等［11］研究证明，COPD 合并PAH 患者血清VEGF 有明显升高。机体缺氧时，VEGF升高，作用于血管内皮细胞上的受体，经受体介导的信号传导途径把信号传递至细胞核内，通过基因表达实现VEGF 的生物学效应，引起肺血管重建，导致肺动脉高压发生。本研究发现，治疗组患者的临床症候缓解同时VEGF 值明显下降，6MWT 增加，肺动脉压力相应下降，与对照组比较有统计学意义，提示加味千金苇茎汤联合常规治疗可能通过降低VEGF水平来降低肺动脉压力，但是否VEGF导致肺血管重构需进一步论证。

中医传统理论认为，当COPD 出现PAH 时，多属中医“肺胀”“痰饮”“喘证”范畴。《灵枢》胀论篇指出“肺胀者，虚满而喘咳”，其病机为本虚标实。咳喘日久不愈，肺气虚，肺失清肃，津液输布失常，痰湿内蕴；又“肺胀而咳，此痰挟瘀血碍气而病”，痰瘀互结导致COPD 反复发作，逐步出现PAH[12]。瘀血与西医的高凝状态相近，COPD 伴PAH 者唇甲青紫、舌质瘀暗也是瘀血阻络的表现。因此，治则活血化瘀，清热化痰。千金苇茎汤源于《备急千金要方》，清热化痰，祛瘀排脓，是治疗肺痈的名方。本方经加味尤其适用于痰热郁肺型COPD 合并PAH患者。方中苇茎清热泄肺为君药；冬瓜仁薏苡仁清热化痰，利湿排脓，是臣药；桃仁、丹参活血化瘀，为佐助之药。加贝母以助化痰，桔梗以引药上行，诸药合用，共谱清热化痰、祛瘀生新、恢复气血之功。现代药理学研究发现，苇茎富含天门冬氨酸，具镇咳、促进免疫激活之功效。桃仁除镇咳、平喘外，能扩张周围血管、增加血流量、减少血管阻力，改善肺循环，降低肺动脉压力，冬瓜仁有祛痰及免疫促进之功效。薏苡仁除抗炎外，兼有解热、镇痛作用。丹参抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，改善微循环；扩张肺血管，减轻肺循环阻力，降低肺动脉高压，抑制肺血管低氧性收缩[13]。本研究结果显示加味千金苇茎汤联合西医治疗COPD 合并PAH患者临床疗效显著，在改善临床症状、动脉血气分析、血液流变学，降低肺动脉压力方面均优于对照组。

千金苇茎汤一方面是通过丹参桃仁等药物活血化瘀降低血液黏滞度，改善微循环，改善氧合，减少CO2潴留，间接降低肺动脉压力；另一方面可能是抑制VEGF 的表达直接降低肺动脉压力。当然，尚需进一步研究导致VEGF 表达下降的具体药物成分；需进一步观察COPD 缓解期合并PAH 患者肺动脉变化情况，以厘清抗生素等其他药物的作用。该方具有多重作用机制，临床疗效好，无明显不良反应，不失为治疗COPD 合并PAH 患者良方之一，值得临床推广。