帕立骨化醇治疗血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的临床研究

韩锦祎，黄平

苏州大学附属常熟医院（常熟市第一人民医院）肾内科，江苏常熟 215500

继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是维持性血透患者常见的并发症之一， 临床上往往会引起患者不同程度的钙磷代谢紊乱， 进而诱发血管钙化等多种并发症，甚至可能危及患者的生命安全。据临床统计显示， 约5%～15%的血液透析患者均合并甲状旁腺功能亢进问题，因此，找寻一种安全、高效的治疗方法值得临床进一步研讨[1]。 骨化三醇、帕立骨化醇均为临床治疗继发性甲状旁腺功能亢进的有效药物，其中骨化三醇为活性维生素D，而帕立骨化醇则为维生素D 受体激动剂，相比骨化三醇，对调节血钙、血磷水平均有良好效果[2]。该文方便选择2020 年8 月—2021 年8 月该院收治的76 例血液透析继发甲状旁腺功能亢进患者进行研究， 对比探讨帕立骨化醇临床应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象方便选择于该院接受血液透析治疗后出现继发性甲状旁腺功能亢进的患者76 例，随机分为两组。 对照组患者共38 例，男20 例，女18 例；年龄30～75 岁，平均（59.14±1.65）岁；透析治疗时间1～12 年，平均（6.15±0.32）年。 观察组患者共38 例，男21 例，女17 例；年龄33～77 岁，平均（59.17±1.64）岁；透析治疗时间1～10 年，平均（6.20±0.31）年。纳入标准：①患者均确诊为继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺激素全段检测（iPTH）＞300 pg/mL；②均知晓该次研究内容，同意配合参与治疗研究。 排除标准：①排除对治疗药物过敏的患者； ②患者经药物调整后仍不能纠正的高钙血症，血钙≥2.6 mmol/L；③排除合并其他严重感染或恶性肿瘤疾病患者； ④排除不配合研究者。 两组患者资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 该研究通过医学伦理委员会批准。

1.2 方法

所有患者均使用低钙透析液， 透析液钙浓度为1.25 mmol/L，并配合低磷饮食。对照组患者以骨化三醇（国药准字J20100056）治疗，用量用法为：iPTH 300～500 pg/mL，1～2 μg/次，2 次/周，透后口服; iPTH 500～1 000 pg/mL，2～4 μg/次，2 次/周， 透后口服;iPTH＞1 000 pg/mL，4～6 μg/次，2 次/周， 透后口服;如治疗4 周后， 患者iPTH 水平未出现指标降低情况，则需调整用量，基于初始用量增加25%～50%，如果患者指标降低至预计范围， 则可相应减低初始用量的25%～50%。 另外根据患者iPTH 指标进行药物剂量的调整， 从而确定最小影响的用药频率及用药剂量，确保患者指标达到预定标准。 治疗期间，每周进行2 次血清钙、磷指标的检测，如出现指标异常，继续调整用量，持续治疗3 个月。

观察组患者以帕立骨化醇（国药准字H20183043）治疗，用量用法为：初始用量为0.04 μg/kg，患者血液透析结束前30 min 进行静脉给药， 同时检测生化指标， 如未达到预期范围， 间隔14～28 d 调整增加药量，一般为0.25～0.5 μg。 同样治疗期间每周检测两次血清钙、磷水平，调整用量，持续治疗3 个月。

1.3 观察指标

观察两组患者临床治疗效果，划分显效（患者甲状旁腺素水平相比治疗前下降幅度＞75%）、一般（患者甲状旁腺素水平相比治疗前下降幅度为40%～75%）、无效（患者甲状旁腺素水平相比治疗前下降幅度＜40%）3 种情况，总有效率=（显效例数+一般例数）/总例数×100.00%。 检测两组患者治疗前后血清矿物质浓度改变情况，包括：血钙（Ca）、血磷（P）、血清碱性磷酸酶（ALP）。 测定两组患者治疗前后甲状旁腺素；观察治疗前后SHPT 相关临床症状（皮肤瘙痒、骨痛、乏力）的变化；观察并统计各组患者治疗后不良反应总发生率。

1.4 统计方法

采用SPSS 19.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料经检验符合正态分布，采用（x±s）表示，进行t检验；计数资料采用[n(%)]表示，进行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床治疗总有效率对比

观察组血液透析后继发甲状腺功能亢进患者治疗后总有效率明显高于对照组， 差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 治疗前后两组血清矿物质浓度对比

两组患者治疗前检测血清矿物质浓度对比，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，观察组患者血清Ca 明显高于对照组， 血清P、ALP 均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 治疗前后两组甲状旁腺素及症状改善情况对比

对照组患者治疗前甲状旁腺素检测结果为（820.25±50.06）pg/mL， 与观察组患者治疗前甲状旁腺素测定的（831.95±48.17）pg/mL 相比，差异无统计学意义（t=1.038，P＞0.05）；治疗后观察组患者甲状旁腺素检测结果为 （351.54±46.47）pg/mL 明显低于对照组的（439.24±49.15）pg/mL,差异有统计学意义（t=7.993，P＜0.05）。另外，观察组患者治疗后存在皮肤瘙痒、骨痛、乏力症状的占比明显低于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后相应症状占比比较[n(%)]Table 3 Comparison of the proportion of corresponding symptoms in the two groups before and after treatment[n(%)]

2.4 两组不良反应对比

观察组38 例患者中，1 例出现血压升高反应，1例出现继发性高钙血症，总不良反应概率为5.26%，低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应比较[n(%)]Table 4 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients[n(%)]

3 讨论

SHPT 属于慢性肾脏病变发展到终末期时出现率较高的并发症之一， 其本身属于内分泌功能障碍类疾病，除慢性肾病外，消化系统吸收功能障碍、维生素D 缺乏综合征、Fanconi 综合征、 妊娠阶段等同样有较高概率并发该症状[3-4]。 导致SHPT 的原因较为复杂， 但核心因素在于当甲状旁腺长时间处于低钙、低镁浓度和高磷状态时，会导致组织分泌过多的甲状旁腺激素（PTH），这种机制本身属于机体的自我代偿效应， 可在一定程度上增加血液中钙和镁的含量，并降低磷的含量，但如长期处于这种自我代偿状态，就会使甲状旁腺组织重构或增生，继而使代偿状态变为自主状态，并最终演变为腺体肿瘤[5-6]。慢性肾脏疾病的主要特征即在于肾小球过滤功能衰退，影响机体对钙、镁、磷等微量元素代谢，继而出现紊乱，对甲状旁腺形成不良刺激。目前临床治疗终末期慢性肾脏疾病时最常见的方法为体外血液透析净化疗法。将人体内血液引出体外，再经由人工生物膜过滤，从而减少血液中的有害物质，起到肾脏代替的作用。但在实际应用时，由于人工生物膜过滤时主要针对的是物质的直径， 无法进一步筛选或特异性选择，因此会导致部分微量元素的流失，加剧微量元素的失衡状态，使得SHPT 的发生率进一步提升[7-8]。

骨化三醇和帕立骨化醇的本质均是具有生物活性的维生素D， 这两种制剂有效抑制SHPT 的症状主要是通过补充维生素D 的方式提升人体对钙的吸收率，从而增加血液中钙元素的浓度。同时这两种药物还可以和相应受体结合， 调节甲状旁腺激素转录的过程，降低该激素的合成量[9-10]。 ①骨化三醇可以在细胞浆内和维生素D 相关受体进行结合，在结合后转移至细胞核上，使维生素D 受体可以进一步结合位于细胞核内的视黄醇X 受体，所形成的新物质为二聚体，具有刺激蛋白聚集的效果，发挥转录过程的启动子作用，和维生素D 相关元件结合后刺激基因的转录途径， 抑制有关于甲状旁腺激素的转录过程，使其分泌量大幅下降[11-12]。 ②帕立骨化醇的生物活性并不是由自身体现，而是需要和维生素D 相关受体结合后产生选择性活化机制，该制剂被用于治疗慢性肾脏疾病患者血液透析后产生的SHPT[13-15]。相比于骨化三醇， 该制剂相关基因转录的机制基本一致， 但由肠道细胞所介导的钙离子结合蛋白转录途径中， 骨化三醇需要借助协同因子的干预才能实现对基因的转录，而帕立骨化醇自身即具有高选择性，不仅可以更有效地抑制甲状旁腺激素的转录， 还能够对该激素的侧链、D2 环给予修改， 使其无法正常转录，从两种途径降低甲状旁腺激素的合成效率，同时不会受到肠道黏膜或细胞钙离子、 磷离子重吸收功能的影响[16-17]。

该次研究结果显示，观察组患者治疗后血钙水平（2.65±0.14）mmol/L 明显高于对照组，同时血磷（1.65±0.19）mmol/L、甲状旁腺素（351.54±46.47）pg/mL 均明显低于对照组（P＜0.05），该研究结果与陈博文等[18]发表文章中观察组患者治疗后血钙 （2.68±0.21）mmol/L 高于对照组（2.31±0.23）mmol/L，血磷（1.54±0.07）mmol/L、 甲状旁腺素（231.17±32.43）ng/L 低于对照组（P＜0.05）的结果相一致。 由此证实通过帕立骨化醇治疗血液透析继发性甲状旁腺功能亢进能够有效调节患者血液矿物质浓度，降低甲状旁腺素水平，有效改善患者骨痛、皮肤瘙痒及乏力症状。该次研究尚存在有待进一步补充研究的内容， 如未对患者远期疗效进行分析，将延长跟踪随访时间，充实研究成果。

综上所述， 对维持性血液透析合并继发性甲状旁腺功能亢进患者采取帕立骨化醇治疗更具良好效果，能够稳定患者血清矿物质浓度，改善甲状旁腺素水平，安全性高，提倡应用推广。