白芍总苷对银屑病患者血清细胞因子的影响与疗效关系的Meta 分析

陈文廷，闫玉红，喻靖傑，陈筱雨，卢传坚，3，4

（1. 广州中医药大学，广东 广州 510405；2. 广东省中医院，广东 广州 510120；3. 省部共建中医湿证国家重点实验室，广东 广州 510120；4.广东省中医证候临床研究重点实验室，广东 广州 510120）

银屑病作为一种免疫或炎症介导的慢性、炎症性、复发性的皮肤病，以寻常型银屑病最为多见，初起为红色丘疹，可由点滴状扩大融合成斑块状，白色鳞屑、发亮薄膜和点状出血是其典型特征，并可见指（趾）甲点状凹陷，病情多呈现出冬重夏轻的季节性变化。目前研究认为银屑病的发病是由遗传、环境及免疫因素互相作用导致的［1］，其中细胞因子在银屑病的病理生理学方面发挥着关键作用［2］，角质形成细胞易在炎症介质的刺激下异常增殖［1］。药理研究结果表明白芍总苷（TGP）能够发挥调节免疫、抑制炎症反应等作用，可对IL‐8、IL‐10、IL‐17、IL‐23、IFN‐γ、TNF‐α 等细胞因子的表达水平产生影响［3，4］，所以在临床上使用白芍总苷治疗皮肤病的情况不少见，对于银屑病亦有一定的疗效。目前，白芍总苷与银屑病患者细胞因子相关性的Meta 分析尚未见报道，因此本研究应用Meta 分析探究白芍总苷对银屑病患者血清细胞因子表达的影响。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

（1）研究类型：随机对照试验；（2）研究对象：根据临床标准确诊为银屑病的患者；（3）干预措施：对照组为不含白芍总苷制剂的其他药物或物理治疗等，试验组为白芍总苷制剂联合对照组用药；（4）结局 指 标：主 要 指 标 为 细 胞 因 子（IL‐2、IL‐4、IL‐8、IL‐10、IL‐17、IL‐18、IL‐23、IFN‐γ、TNF‐α）检验值；次要指标：治疗有效率或PASI 评分。由于各研究对总有效率的定义存在差异，为便于统计，将各研究的疗效标准统一如下：总有效率=（痊愈例数+显效例数）/总例数×100%。

1.2 排除标准

观察性研究、动物实验、体外细胞实验、会议、综述、经验类文献；数据不完整。

1.3 检索策略

运 用 计 算 机 检 索CNKI、SinoMed、Wanfang、VIP 四大中文数据库和Medline、Cochrane Library、Embase 三大英文数据库，检索的时间起止范围为建库至2020 年5 月。以主题词和自由词组合的方法，中文检索词包括：“银屑病”、“白疕”、“白芍总苷”、“细胞因子”、“随机对照”、“临床研究”等；检索英文单 词 包 括：“psoriasis”、“cytokine”、“Total glucosides of paeony”、“randomized controlled”等。

1.4 文献筛选、数据提取与质量评价

文献筛选与数据提取工作由2 位独立的研究者按照确定好的纳排标准完成，并互相检查校对。如出现异议，由2 名研究者商讨决定，关键时征询第三方观点。将检索到的所有文献导入Endnote X9 进行初步查重后，再阅读题目、摘要以删去不相关的文献，最后浏览剩余文献的全文内容后筛选出必要信息。所需数据信息经提取后整理到Excel 表中，主要信息为第一作者、发表年份、各分组的样本量和干预措施、疗程、结局报告。

采用Cochrane Handbook 5.1.0 推荐的偏倚风险评估工具进行文献的质量评价，分别从随机序列生成、分配隐藏、盲法实施、数据完整性、选择性报告偏倚和其他偏倚6 个领域，作出high risk、low risk和unclear 三种评价。

1.5 统计学处理

使用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析，计量资料的效应值用均数差（MD）描述，计数资料的效应值用比值比（OR）描述，两者均取95% 置信区间（CI）。采用X2定性和I2定量对研究间异质性进行检验，当I2<50%，P>0.1 时，认为异质性低，可直接应用固定效应模型合并；若I2>50%且P<0.1，认为异质性明显，需先探究异质性的来源，并进行亚组分析可能引起异质性的原因。若异质性仍存在，则采用随机效应模型进行Meta 分析，并通过敏感性分析来检验结果的稳定性。

2 结果

2.1 检索结果

从上述7 个数据库中共检索出180 篇文献，其中 万 方64 篇、CNKI 50 篇、SinoMed 34 篇、维 普27篇、Medline 3 篇、Embase 2 篇、Cochrane Library 0篇。通过数次筛选后，最终纳入文献11 篇，总计受试者998 例，其中试验组502 例，对照组496 例，具体流程见图1。各研究纳入受试者的基线资料，组间一致性良好，纳入文献的基本特征详见表1。

表1 纳入文献基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening process

2.2 纳入研究质量评价

尽管各研究基本都报告了指定的结局指标且数据完整性良好，但只有5 项研究采用了随机数字表进行分组，4 项研究使用的随机分配方法不详，胡银娥的2 项研究则按照就诊先后顺序随机分配，故评为“高风险”。分配隐藏方面，除胡银娥的2 篇文献评为高风险外，其余研究均未提及；因所有研究均无法对受试者和研究者设盲，评为“高风险”；所有研究均未说明是否对结局评价者设盲，故评为“不清楚”；综合起来看，纳入研究的质量偏低，具体评价情况见图2。

图2 偏倚风险评估汇总图Fig 2 Summary graph of risk of bias assessment

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 细胞因子 共纳入11 篇文献，结果显示两组对比的总效应量MD=−10.97，95%CI（−15.56，−6.37），P<0.000 01，表明TGP 能够显著影响银屑病患者体内的细胞因子表达水平。异质性检验P<0.000 01，主要来源于细胞因子的多样性和复杂性。亚组分析的结果提示服用TGP 后，以下4 种细胞因子的检测值出现明显的回落：IL‐2［MD=−11.42，95%CI（−13.21，−9.63）］、IL‐8［MD=−15.67，95%CI（−24.58，−6.76）］、IL‐23［MD=−16.12，95%CI（−25.04，−7.20）］、TNF‐α［MD=−20.76，95%CI（−27.25，−14.28）］。而 在IL‐4、IL‐17、IL‐18、IFN‐γ 4 个亚组中，试验组的检测值总体表现出低于对照组的趋势，而差异无统计学意义（P>0.05）；对于IL‐10 亚组，试验组的检测值有高于对照组的趋势，但差异也没有统计学意义（P>0.05）。见图3。

图3 细胞因子的Meta 分析森林图Fig 3 Meta⁃analysis forest plot of cytokines

2.3.2 治疗有效率 有9 项研究报告了治疗有效率这个指标，因各研究之间无明显异质性（P=0.90，I2=0%），遂采用固定效应模型进行合并。两组的有效率具有明显差异，联合使用TGP 的效果要优于未使 用 TGP［OR=3.57，95CI%（2.58，4.94）］。见图4。

图4 治疗有效率的Meta 分析森林图Fig 4 Meta⁃analysis forest plot of treatment response rate

2.3.3 PASI 评分 有7 篇文献的结局指标报告了治疗后PASI 评分情况，结果显示两组间差异具有统计学意义（P<0.000 01），表明单独常规治疗（口服西药、外用药膏或NB‐UVB）降低患者PASI 分数的效果差于联用TGP。异质性检验P<0.000 01，I2=92%，推测异质性来源与疗程不同有关，故采用随机效应模型进行亚组分析，见图5。

图5 PASI 亚组分析森林图Fig 5 Forest plot of PASI subgroup analysis

2.3.4 敏感性分析逐项剔除单个研究后对其他研究进行Meta 分析，由图6 可知第13 项研究（胡银娥IL‐10）对总合并效应量影响最大，如果去掉它，合并效应量由−1.60（−2.26，−0.94）变为−1.99（−2.60，−1.37），其他研究则对总合并效应量影响不大。

图6 敏感性分析结果图Fig 6 Sensitivity analysis results

3 讨论

目前认为，T 淋巴细胞的异常活化是导致银屑病 最 重 要 的 免 疫 因 素［16］，而IL‐2、IL‐4、IL‐17、IL‐18、IL‐22、IL‐23 等多种白细胞介素都能够刺激活化T 淋巴细胞增殖，从而诱导炎症介质的合成和释放，产生炎症反应。IL‐8对T淋巴细胞和中性粒细胞有趋化作用，能够促使表皮角质形成细胞增殖和新的血管生成［17］。并且，炎症介质之间也存在着级 联 反 应，IL‐23 能 够 促 使Th17 细 胞 合 成IL‐17、IL‐22 等并作用于角质形成细胞，使其产生大量其他的炎症因子、趋化因子和抗菌肽等来加强免疫应答［18，19］。TNF‐α 则可通过活化中性粒细胞与血管内皮细胞，进而诱导、强化银屑病炎症浸润的病理状态［20，21］。

白芍总苷治疗银屑病治疗，呈现出的主要是负向免疫调节的生物学特性。既能抑制T 淋巴细胞的活化和增殖，使炎症因子释放减少，也能对HaCat细胞的细胞因子分泌活动产生直接抑制效应［22］，从而降低炎症介质在银屑病患者血清中的水平，稳定自 身 免 疫 系 统。黄 爱 萍［23］的 研 究 发 现IL‐8 与TNF‐α 是银屑病发病的重要病理因素，TGP 能够通过抑制两者的异常表达来治疗银屑病。张宇虹等［24］的研究结论表明白芍总苷能够显著控制IL‐17、IL‐23 的异常高表达，维持免疫系统的平衡状态。王红权等［25］的研究则指出TGP 对IL‐2 具有双向调节作用。

本研究共纳入11 个临床研究，对于主要结局指标细胞因子，TGP 能够缓解银屑病患者的炎症反应［MD=-10.97，95%CI(-15.56, -6.37)］，其中对IL‐2、IL‐8、IL‐23、TNF‐α 的表达具有明显的抑制作用（P<0.05）；而对IL‐4、IL‐17、IL‐18、IFN‐γ、IL‐10的表达也具有影响，但两组差异无统计学意义（P>0.05）。联合使用TGP 的试验组在治疗有效率、降低PASI 评分两方面均优于未使用TGP（P<0.05）。由此，本研究从循证医学的角度验证了TGP 可以通过减少IL‐2、IL‐8、IL‐23、TNF‐α 释放的药理作用，从而发挥改善银屑病皮损的临床效用。

本研究也存在一定的局限性：（1）文献数量少、样本量不足，整体质量不高；（2）各研究间存在用药疗程、受试者基线皮损严重程度不同等临床异质性；（3）各研究使用的检测方法不尽相同、检测试剂的灵敏度不明确，以上因素均会影响到研究结论的稳定性，因此期待有更多多中心、大样本、高质量的研究以提供高级别的循证依据。

作者贡献度说明：

陈文廷：文章主笔；喻靖傑：修改；陈筱雨：校正与查重；闫玉红、卢传坚：指导文章创作思路和方向。