nomogram模型在HBV相关ACLF预后危险因素中的应用及评估效能分析*

吴小娜，王 剑

(四川大学华西医院：1.洗浆消毒供应中心；2.麻醉复苏中心，成都 610041)

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是肝衰竭的常见类型，临床常见凝血功能紊乱、高黄疸等特征，短期的病死率极高[1]。ACLF最常见的基础病因是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染，其诱发的原因即包含感染相关因素(HBV病毒的活跃、细菌等病原体感染)，也包含肺感染相关因素(静脉出血、乙醇或肝毒性药物、外科手术等)[2]。目前对HBV相关ACLF的临床治疗以肝移植为主，但对ACLF的短期病死率预测对肝移植和其他干预治疗的时机确定有着重要的临床价值[3]。作者通过回顾性分析本院近年来HBV相关ACLF患者的临床资料，分析患者短期预后危险因素，并建立诺模图(nomogram)模型预测患者死亡风险，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析本院2016年1月至2020年12月收治的124例HBV相关ACLF患者临床资料。患者均经过上腹部CT检查和实验室检查，符合相关疾病诊断标准[4]。为方便建立模型和验证模型，根据是否发生死亡或肝移植手术进行分层随机化分组，其中建模组64例，验证组60例。两组患者总胆红素(total bilirubin，TBIL)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、肝脏面积与腹部面积比(liver to abdominal area ratio，LAAR)及终末期肝病评估模型(model for end-stage liver disease,MELD)评分等基线资料比较，见表1。

表1 建模组与验证组基线资料比较

1.2 方法

1.2.1治疗和随访方法

所有患者入院后均给予抗HBV治疗(如恩替卡韦抗乙肝治疗)和支持性治疗(低蛋白血症纠正和电解质平衡维持)，对相关并发症进行对应治疗，包括：肝性脑病给予蛋白质限制饮食、诱因祛除干预、酌情给予降氨药物治疗等；感染根据培养及药敏试验给予敏感抗生素治疗；消化道出血给予抑制胃酸及补液治疗，必要时给予内镜下止血治疗等。在患者病情合适时机给予人工肝治疗。所有患者住院期间每3天进行一次生化指标复查，出院后随访3个月以上。其中建模组内3个月内死亡或进行肝移植手术者，记为风险组，病情稳定或好转的存活患者为稳定组。

1.2.2调查内容及方法

回顾性调查所有患者临床资料包括：一般资料、并发症、生化指标、影像学结果，并计算传统评估模型评分。并发症主要包括感染、肝性脑病、腹腔积液、出血等。其中感染诊断标准以血培养或体液分泌物培养结果为准，肝性脑病符合相关诊断标准[5]，出血以胃内容物或大便隐血检查阳性、血常规检查血红蛋白下降为诊断标准。生化指标包括血清白蛋白(albumin，ALB)、肌酐、TBIL、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotrans ferase,AST)、血钠、INR、HBV DNA、HBV表面抗原定量等。影像学检查计算患者LAAR。传统评估模型评分选择MELD评分[6]进行对比。

1.2.3nomogram模型建立和校验方法

COX法单因素分析和多因素回归分析，明确短期风险因素。将风险因素纳入nomogram模型变量，采用R软件形成回归系数，并形成nomogram模型。受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线下面积(area under curve,AUC)>0.700为有显著效能。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 危险因素分析

对建模组患者中风险组与稳定组患者资料进行单因素分析，风险组患者在腹腔积液、肝性脑病、感染的并发症发生率高于稳定组(P<0.05)；实验室检查显示，两组患者TBIL、INR、血钠、肌酐值比较差异有统计学意义(P<0.05)；影像学检查显示，风险组LAAR低于稳定组，而MELD评分高于稳定组，两组患者比较差异均有统计学差异(P<0.05)，见表2。对相关风险因素进行多因素回归分析，排除多重线性关系指标，最终得到独立风险因素包括：MELD评分(HR=1.123,95%CI：1.075～1.158)、LAAR(HR=1.003,95%CI：0.906～1.103)、感染(HR=1.054,95%CI：1.001～1.194)。

表2 建模组中风险组与稳定组相关指标比较

2.2 nomogram模型建立

将建模组独立风险因素指标纳入nomogram模型变量，采用R软件形成回归系数，并形成nomogram模型，见图1。

图1 HBV相关ACLF nomogram模型

2.3 nomogram模型效能对比分析

应用nomogram模型对建模组和验证组患者进行生存分析，其与MELD评分预测效能比较见表3。nomogram模型评测建模组、验证组的AUC高于MELD模型，差异有统计学意义(P<0.05)。建模组和验证组校准曲线显示，nomogram模型预测结果和实际结果一致性良好，见图2、3。约登指数计算nomogram模型评测最佳临界值为73.6，灵敏度为83.4%，特异度为77.1%。

表3 建模组与验证组nomogram模型与MELD评分生存分析评估效能比较

图2 建模组校准曲线图

图3 验证组校准曲线图

3 讨 论

尽管ACLF在临床存在多样性的潜在病因及临床表现，使其诊断的标准难以在全球范围达成共识，但近年来对于短期高病死率的共同认知，使ACLF与患者病死率之间的相关分析一直成为医学界关注的焦点[7]。目前研究认为慢性肝病主要与HBV或乙醇或二者合并相关，而其中HBV是其主要诱发原因。ACLF主要的临床表现为感染、全身炎症、脓毒症及免疫介导肝损伤。其中合并感染是ACLF最常见的并发症之一，也是其加重或急性发作的常见促发因素。有学者对ACLF患者的免疫学研究认为，患者可能在早期出现免疫功能缺陷或肠道菌群的移位，加之肠道内细菌的过度生长，给肠内渗透压带来了巨大的负担，直接或间接导致肠道黏膜和功能的破坏[8]。当移位细菌侵犯门脉系统后，免疫细胞的大量释放将进一步地加重肝细胞的损伤[9]。肝细胞的损伤导致肝内合成功能及解毒功能的进一步下降，从而破坏了中性粒细胞、白蛋白等功能，使感染的概率进一步增加，形成恶行循环[10]。本研究结果显示，HBV相关ACLF患者存在感染是患者短期生存独立风险因素(HR=1.054，95%CI：1.001～1.194)，这也印证了感染对患者病情加重程度的一种反馈。

在ACLF患者肝组织的病理学观察中常可见到肝脏组织出现大面积的坏死或网状结构的坍塌，从而导致了肝脏的体积变小，边缘出现不规则化。这种肝脏的形态学变化，是随着ACLF患者病情的进展而逐步发展的，在ACLF患者发病前期，细胞毒性T细胞开始对细胞表面的HBV抗原靶细胞进行供给，从而溶解肝脏细胞，其后随着炎性介质的大量释放，相关免疫机制开始导致肝细胞的进一步死亡[11]。因此，肝脏的体积大小和肝功能的破坏程度呈明显的相关性。LAAR是一种通过计算肝脏面积和腹部面积比值，是用来反映肝脏大小的简捷观测指标。本文结果显示，LAAR是ACLF患者的独立风险因素(HR=1.003,95%CI:0.906～1.103)。

对肝衰竭短期生存能力评估临床常用MELD评分进行评估，MELD评分是通过对常见病因及生化指标(TBIL、肌酐、INR)的综合评估，反映肝、肾及血液系统的功能，从而判定多器官衰竭的程度[7]。目前临床有较多研究标明其对肝衰竭的预后预测能力较好，评分越高，标明患者的短期病死率越高[12]。本研究结果显示，MELD评分属于HBV相关ACLF患者短期生存的独立风险因素(HR=1.123，95%CI：1.075～1.158)，且应用MELD评分评估患者短期生存的AUC>0.700(建模组AUC=0.790，验证组AUC=0.785)，由此可见MELD对患者短期生存评估也有较高的评估效能。但是近些年来对其综合判定能力的研究分析，单一MELD评分存在一定的片面性，如其对并发症(如肝性脑病等)的判断参考性较少，而肌酐的指标值与患者的性别、体重指数值等有很大的影响，INR测定在不同测量方法下变化较大等[13]。

nomogram建模是目前临床较为先进和热门的建模方式，其能通过对多因素分析得出基础预测指标，并个性化地精准预测结果事件的发生概率。在临床肿瘤学的生存评估方面得到了广泛的应用和一致的好评。其科学地通过COX分析各风险比例权重，从而将各独立预后因素形成不同权重的变量，通过总评分得到预测值，不仅评测面积增加，而且更为科学合理。本研究通过建立HBV相关ACLF患者短期生存评估的nomogram模型，将患者的血生化指标、常见并发症(如感染)及影像学检查肝脏面积变化(如LAAR)相综合，一方面使得评估更为全面，从而提升了患者的评估准确性，另一方面通过可视化的模型建设，能够便捷快速地对患者的生存率进行量化评估，有助于对相关治疗提供评估参考[14]。本研究结果显示，通过建立nomogram模型，评估患者短期生存的AUC>0.700(建模组AUC=0.895，验证组AUC=0.853)，评估效能明显，与MELD评分评估比较，nomogram模型明显优于MELD评分评估能力，约登指数计算nomogram模型评测最佳临界值为73.6，敏感度为83.4%，特异度为77.1%，由此可见nomogram模型是一种更全面，更精准的评估模型。

综上所述，本文通过观察分析HBV相关ACLF短期预后危险因素，建立nomogram模型并评估其生存分析的效能可见，HBV相关ACLF短期预后危险因素主要包括感染、LAAR及MELD评分，通过建立nomogram模型能够准确地对HBV相关ACLF短期生存情况进行评估，从而对临床治疗及肝移植时机提供预测，值得临床推广应用。